Nowadays radiolabeled fluorescent dyes are in emerging demand as multimodal imaging probes (e.g. PET/OI or SPECT/OI) for the treatment of oncological diseases. For this reason the multimodal imaging agents show high potential for clinical applications. The imaging probes are intended to be used for preoperative planning (prestaging) using PET or SPECT VII Kurzzusammenfassung Radiomarkierte Fluoreszenzfarbstoffe erfahren aktuell eine stetig wachsende Nachfrage als Medikamente für die multimodale

more »

... Bildgebung (z.B. PET/OI oder SPECT/OI) und Behandlung von Krebs. Sie versprechen somit ein hohes Potential für klinische Anwendungen. Die radiomarkierten Farbstoffe können zur präoperativen Planung (Prestaging) durch Zuhilfenahme der PET/SPECT-Bildgebung zur präzisen Differenzierung zwischen gesundem Gewebe und Tumorgewebe eingesetzt werden. Die anschließende Fluoreszenz-gestützte intraoperative Chirurgie ist eine äußerst effiziente Methode zur akkuraten R0-Tumorentfernung. In der vorliegenden Arbeit wurden neuartige Nahinfrarot(NIR) absorbierende und emittierende Farbstoffe hergestellt, welche für die bimodale PET/SPECT-und optische Bildgebung geeignet sind. Bisher wurden in der Literatur noch nicht über radiomarkierte Si-Rhodamine berichtet. Die nicht-radioaktiven Farbstoffe, welche zur Familie der Si-Rhodamine gehören, wurden über mehrere organische Syntheseschritte erhalten und anschließend vollständig charakterisiert. Außerdem wurden die photophysikalischen Eigenschaften der Si-Rhodamine in wässriger Lösung mit klinisch zugelassenen Farbstoffen (z.B. Indocyaningrün oder Protoporphyrin IX) verglichen, um die erforderlichen Voraussetzungen für die Fluoreszenzgestützte Chirurgie zu gewährleisten. Dabei zeigen die nicht-radioaktiven Fluoreszenzfarbstoffe im wässrigen Medium Quantenausbeuten bis zu 10% und hohe Photostabilitäten nach Bestrahlung mit NIR-Licht. In radiochemischen Experimenten wurden die Si-Rhodamine mit den am häufigsten genutzten klinischen Radionukliden Technetium-99m und Iod-123 für die SPECT-Bildgebung und mit Fluor-18 als Positronenemitter für die PET-Bildgebung markiert. So zeigte die Radiomarkierung des Si-Rhodamin-Grundgerüsts mit Technetium-99m eine radiochemische Ausbeute von 59% mit einem Verteilungskoeffizienten von log DpH=7.4=1.11 des isolierten Komplexes 78. Die ausgezeichnete in vitro Stabilität des nicht-radioaktiven Rhenium-Komplexes 77 und des Technetium-Komplexes 78 in Dekomplexierungsexperimenten mit L-Histidin in phosphatgepufferter Salzlösung oder humanem Serum zeigen vielversprechende Resultate der Metallkomplexe für in vivo Experimente. Nach ausführlicher Optimierung der Radiomarkierungsexperimente am Si-Rhodamin mit Fluor-18 wurden radiochemische Ausbeuten von bis zu 54% erhalten. Zusätzlich zeigen die radiofluorierten Si-Rhodamine nach zwei Stunden Stabilitäten über 74% in humanem Serum. Außerdem weisen die kationischen und lipophilen nicht-radioaktiven Si-Rhodamine eine beachtliche Aufnahme in Mitochondrien von PC3-Zellen auf, sodass diese Farbstoffe als Perfusionsmarker für die PET-und optische Bildgebung geeignet wären. VIII Ein wesentlicher Vorteil ist, dass der für die Radiofluorierung genutzte Vorläufer auch für die Radioiodierung mit Iod-123 genutzt werden kann. Somit konnte das radioiodierte Si-Rhodamin mit einer radiochemischen Ausbeute von 54% hergestellt werden und zeigt zudem den höchsten Wert der molaren Aktivität von 7.64 TBq/µmol für NIR-Farbstoffe. Des Weiteren wurde ein für die SPECT-Bildgebung kompatibles Si-Rhodamin exemplarisch an bekannte Tumorvektoren wie z.B. das PSMA-1007-Bindungsmotiv geknüpft. Anschließend wurde in vitro die Affinität des nicht-radioaktiven PSMA-1007-funktionalisierten Si-Rhodamins zu LNCaP-Tumorzellen untersucht. Zusätzlich wurde in vivo die Bioverteilung des Konjugats in Nacktmäusen mit Prostatatumor-Xenograft evaluiert. Die neuentwickelten Si-Rhodamine stellen eine neue Klasse radiomarkierter Fluoreszenzfarbstoffe dar, die vielversprechende Eigenschaften für die multimodale Bildgebung zeigen. Abbildung 1: Überblick der verschiedenen Si-Rhodamine, welche für die bimodale molekulare (PET, SPECT) und optische Bildgebung (OI) im Rahmen dieser Arbeit mit den klinisch relevanten Radionukliden Technetium-99m, Fluor-18 und Iod-123 markiert wurden.