Primary HIV-1 infection in Zurich : molecular studies of transmission biology and epidemiology

Philip Rieder
2011
Mit der antiretroviralen Therapie (ART) konnte ein deutlicher Erfolg bei der Behandlung von HIV-infizierten Patienten erzielt werden. Bis jetzt ist es jedoch unmöglich mit antiretroviralen Medikamenten HIV-1 Patienten zu heilen. In den westlichen Ländern gab es in den letzten Jahren eine erneute Zunahme von HIV-1 Diagnosen, besonders unter homosexuellen Männern. In den Entwicklungsländern ist es unwahrscheinlich, dass durch ART die Epidemie von HIV-1 unter Kontrolle gebracht werden kann. Daher
more » ... st die Erforschung eines sicheren und wirksamen HIV-Impfstoffes von entscheidender Bedeutung um die Epidemie zu stoppen. Trotz grosser Bemühungen sind empirische Ansätze zur Entwicklung von HIV-1 Impfstoffen bisher fehlgeschlagen. Zur grössten Hürde in der Impfstoffentwicklung gehört die enorme Variabilität der HI-Viren. Bei der HIV-1 Ansteckung werden jedoch nur eine oder wenige virale Varianten auf den Empfänger übertragen. Dieser genetische Flaschenhals könnte eine Achillesferse des HI-Virus darstellen. Beim Menschen wird der biologische Übertragungsmechanismus jedoch nur bruchstückhaft verstanden. Vertieftes Wissen über den Mechanismus des genetischen Flaschenhalses, sowie über die Eigenschaften der übertragenen Viren könnten wesentliche Schritte zu einem effektiven Impfstoff sein. Die virale Diversität ist einerseits ein Hindernis in der Impfstoffentwicklung, andererseits ermöglicht sie auch phylogentische Studien des viralen Genoms. Die phylogenetische Analyse der viralen Sequenzen während der primären Phase der HIV-1 Infektion ermöglicht die frühen Wirt-Virus Interaktionen zu studieren, welches sonst nur im Tiermodell möglich ist. In Kapitel 1 wird die Komplexität der übertragenen HIV-1-Populationen untersucht und nach Risikofaktoren geforscht, welche die Transmission von mehreren Viren ermöglicht. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Übertragung von mehreren genetischen Varianten nicht ausschliesslich von den Eigenschaften der Schleimhaut abhängig ist, wie dies in kürzlich publizierten Studien propagiert wurde. Die Übertragung von Virenstämmen, die den Co-Rezeptor CXCR4 benützen, ist ein seltenes Ereignis. Vorsicht ist geboten bei der Vorhersage der Co-Rezeptor-Nutzung durch genotypische Algorithmen, denn die Konkordanz dieser bioinformatischen Werkzeuge ist begrenzt. Im Jahr 2009 traten weltweit schätzungsweise 2,6 Millionen neue Fälle von HIV-1 Infektion auf. Neuere Daten deuten auf eine hohe HIV-1-Übertragungsrate von Personen mit primärer HIV-1 Infektion. Kapitel 2 beschreibt die Transmissionsdynamik während der akuten Infektion über den Zeitraum der ART und in der chronischen Phase nach dem Absetzen der ART. Innerhalb phylogenetischer Cluster suchen wir mit Hilfe longitudinaler klinischer Daten nach Übertragungsmustern. Eine große Zahl von Neuinfektionen stammt von Patienten, welche die ART gestoppt hatten. Dies weist darauf hin, dass aktuelle präventive Bemühungen unzureichend sind. Diese Befunde sprechen für eine frühzeitige, kontinuierliche ART um die Ausbreitung von HIV-1, insbesondere bei Personen mit häufiger sexueller Aktivität, zu reduzieren. Der Erfolg der ART in einem einzelnen Patienten wird durch die Messung viraler RNA im Blut überwacht. Aktuelle kommerziell erhältliche "Assays" haben eine Nachweisgrenze zwischen 20 und 50 viraler RNA-Kopien pro ml Blut. In epidemiologischen Studien bezüglich des Übertragungsrisikos unter ART ist es nützlich, wenn auch einzelne replizierende Viren nachgewiesen werden können. Das HI-Virus verändert sich in hohem Masse. Daher müssen molekulare Nachweisverfahren eine breite Palette von Virenstämme erkennen. Kapitel 3 dieser Dissertation beschreibt eine Methode um phylogenetisch diverse Viren, wie HIV-1, mit einer hohen Sensivität zu detektieren. Nach der primären HIV-Infektion nivelliert sich die Viruslast (VL) eines Patienten auf einem bestimmten Niveau Summary 8 of >0.5% provides strong evidence against a recent infection event <1 year prior to sampling. Taken together, phylogenetic studies of viral nucleotide sequences can be used to address complex aims such as epidemiological studies and HIV-1 transmission biology. Phylogenetic analysis can be used to detect transmission pairs and the knowledge about transmission dynamics can improve prevention strategies. Better understanding how HIV-1 establishes a new infection may turn out to be a prerequisite to design efficient HIV-1 vaccines. Additionally, in the future, the phylogenetic study of viral sequences will be of great importance because new sequencing techniques are currently developed, such as 454 sequencing, and the amount of available sequences will increase exponentially.
doi:10.5167/uzh-55509 fatcat:cuwwl2b5ojbjna5pxot44gqveq