Structural investigations on N'-substituted N-acylguanidines - Intermolecular interactions with solvents, anions and receptors

Roland Kleinmaier
2011
Acylguanidine stellen eine vielfältig vertretene Verbindungsklasse dar, die breite Verwendung in der organischen und pharmazeutischen Chemie findet. In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche biologisch aktive Substanzen entwickelt, die die Substruktur des monoalkylierten Acylguanidins enthalten, darunter hochpotente und selektive Liganden zur Bindung an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, sowie auch Inhibitoren von Enzymen, die bei Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson eine Rolle spielen. Ihr
more » ... Rolle spielen. Ihr vorgeschlagenes Strukturmotiv zur Erkennung von Carboxylat-Anionen in Proteinen ähnelt in hohem Maße den starken ladungs-untersützten Wasserstoffbrücken (Salzbrücken), die man üblicherweise zwischen Seitenketten des Arginins und den Carboxylaten von Aspartat und Glutamat beobachtet. Trotz dieser zweifellos großen Bedeutung bleibt der tatsächliche Bindungsmodus ans biologische Zielmolekül, d.h. die Konformation des Acylguanidins, die vom Rezeptor gebunden wird, oft der Spekulation überlassen und es ist selten möglich, diese Konformation verlässlich vorherzusagen. Allerdings ist die genaue Kenntnis der grundlegenden oder auch speziellen Konformationspräferenzen dieser Verbindungen höchst erstrebenswert. Fortschritte bei der Vorhersage der bevorzugten Konformation eines monoalkylierten Acylguanidins wären sehr hilfreich für die rationelle Entwicklung von biologisch aktiven Substanzen, die dieses Strukturmotiv beinhalten. In dieser Arbeit wurde daher einerseits ein leicht gangbarer Weg zur Konformationsbestimmung von monoalkylierten Acylguanidinen aufgetan. Zweitens wurden mit dieser Analysemethode die Konformationsgleichgewichte strukturell unterschiedlich angelegter Acylguanidine untersucht. Verschiedene Einflüsse auf dieses Gleichgewicht, wie die Komplexierung durch ein artifizielles Rezeptormolekül sowie die Bildung von Wasserstoffbrücken zu Anionen und Lösungsmittelmolekülen, konnten berücksichtigt werden, um das Verständnis der Triebkraft hinter der beobachteten Bevorzugung bestimmter Konformationen zu verbessern.
doi:10.5283/epub.15165 fatcat:7ksoch23xvd3parllawrpkpraa