Natural Proteinase Inhibitors. Distribution, Specificity, Mode of Action, and Physiological Significance

E. WERLE, GERTRUD ZICKGRAF-RÜDEL
1972 Clinical Chemistry and Laboratory Medicine  
There are many ways in which the action of proteolytic enzymes may be controlled by the living organism. One form of control employs proteinase inhibitors, a group of polypeptides, proteins, and glycoproteins. These inhibitors occur in numerous plants and animals. Their methods of isolation are discussed briefly. The inhibitors are differentiated with regard to their mode of action -permanent, temporary, and progressive inhibition -also with regard to their specificity and some physicochemical
more » ... me physicochemical properties. In the case of temporary inhibition a distinct peptide bond in the reactive site of the inhibitor is split by the respective enzyme. The elucidation of the three dimensional structure of the polyvalent basic inhibitor from bovine lung offers another opportunity to clarify the molecular mechanism of the enzyme -inhibitor reaction. Our present knowledge of their physiological significance is discussed with respect to various inhibitors. The growth retarding effect in experimental animals which are fed leguminosae is partly caused by proteinase inhibitors. Recent experiments show that the inhibitors in solanaceae are a reserve protein, which is not degraded enzymatically and which is found in different plant tissues depending on the state of development of the plant. Furthermore a protective function of the inhibitors is discussed. The physiological significance of the inhibitor from vesiculary glands and from sperm plasma is the best known compared with other mammalian inhibitors. This inhibitor is involved in the process of decapacitation by complex formation with the acrosomal enzyme acrosin of spermatozoa. The biosynthesis of this inhibitor is hormone dependent. In the human female cervical secretion, an inhibitor has been demonstrated, which may influence the sperm migration through the cervix. Possibly an inhibitor from colostrum protects colostral immune bodies from undue degradation in the gastrointestinal tract of the newborn. The primary structure of the bovine colostrum inhibitor resembles that of the polyvalent basic bovine inhibitor to a fairly high degree. The inhibitor from nasal and bronchial mucous membranes, from lacrimal glands, and from submandibularis glands are thought to have a protective function for the inner body surface mainly against bacterial and leucocytic proteinases. This may also be the function of mingin, the inhibitor which is excreted with the urine. A few results indicate that inhibitors from skin also have a protective function. The inhibitors from serum are potent factors in the regulation of coagulation and fibrinolysis. High concentration, a broad inhibition spectrum, and different mechanisms of action of the 6 known serum inhibitors provide a high security against an unphysiological activation of the enzymes of coagulation and fibrinolysis. Der Organismus bedient sich zur Kontrolle der Wirkung proteolytischer Enzyme unter anderem der Proteinaseinhibitoren, einer Gruppe von Polypeptiden, Proteinen und Glycoproteinen. Diese Inhibitoren sind im Pflanzen-und Tierreich weit verbreitet. Methoden der Isolierung werden kurz gestreift. Die Inhibitoren können unterteilt werden nach der Art des Wirkungsmechanismus -permanente, temporäre und progressive Inhibierung -ferner aufgrund ihrer Spezifitat und gewisser physikochemischer Eigenschaften. Bei der temporären Inhibierung kommt es zu einer reversiblen Spaltung einer bestimmten Peptidbindung im reaktiven Zentrum des Inhibitors durch das zu hemmende Enzym. Die Aufklarung der 3-dimensionälen Struktur des polyvalenten, basischen Inhibitors aus Rinderlunge ermöglichte weitere Einblicke in den molekularen Mechanismus der Enzym-Inhibitor-Reaktion. Anhand von einzelnen Beispielen werden die vorläufigen Kenntnisse über die physiologische Bedeutung der Inhibitoren dargestellt. Der bei der Fütterung mit rohen Leguminosen beobachtete wachstumshemmende Effekt kann zum Teil auf Proteinaseinhibitoren zurückgeführt werden. Neuere Untersuchungen zeigen, daß in Solanaceen die Inhibitoren ein enzymatisch nicht angreifbares Reserveprotein darstellen, das je nach Wachstumsstadium in verschiedenen Pflanzenteilen gefunden wird. Außerdem wird eine Schutzfunktion der Inhibitoren diskutiert. Von den Inhibitoren des Säugetierorganismus ist die physiologische Bedeutung des Inhibitors aus Vesicularisdrüsen und Spermaplasma am besten aufgeklärt. Der Inhibitor ist wesentlich beteiligt am Vorgang der Dekapazitierung durch Komplexbildung mit dem Akrosomenenzym Acrosin der Spermatozoen. Die Biosynthese dieses Inhibitors ist hormonabhängig. Auch im weiblichen Cervixsekret wurde ein Inhibitor nachgewiesen; der die Migration der Spermien durch die Cervix beeinflussen soll. Ein Inhibitor aus Colostrum schützt möglicherweise die mit dem Colostrum dem Neugeborenen zugeführten Immunkörper vor vorzeitigem Abbau im Magen-Darm-Trakt. Der Colostruminhibitor des Rindes gleicht in seiner Primärstruktur weitgehend dem polyvalenten, basischen Rinder-Inhibitor. Den Inhibitoren aus Nasen-und Bronchialschleimhäut, aus Tränendrüsen sowie aus den Mundspeicheldrüscn wird eine Schutzfunktion für die innere Körperoberfläche, hauptsächlich gegen Proteinasen von Leukocyten und Bakterien zugeschrieben. Diese Funktion kommt wohl auch dem mit dem Harn ausgeschiedenen Inhibitor, dem Mingin, zu. Es gibt Hinweise darauf, daß Inhibitoren der Haut ebenfalls eine Schutzfunktion ausüben. Die Inhibitoren des Serums sind wichtige Faktoren in der Regulierung von Blutgerinnung und Fibrinolyse. Hohe Konzentrationen, breite Wirkungsspektren und unterschiedliche Wirkungsmechanismen der 6 bekannten Serum-Inhibitoren bewirken ein hohes Maß an Sicherheit vor unphysiologischen Entgleisungen der Enzymaktivitäten der Gerinnung und Fibrinolyse. *) Lecture given at the
doi:10.1515/cclm.1972.10.4.139 fatcat:bxa52ssi35a5bdkhlxu7vc5r7q