Polymorphismen der Glutathion-S-Transferase A1 in Zusammenhang mit malignen hämatologischen Erkrankungen [thesis]

Siede Anja
Die in Tabelle 1 aufgeführten Glutathion-S-Transferasen (GSTs) sind wichtige Enzyme des Phase-II-Stoffwechsels. Dieser Enzymkomplex verwendet L-Glutathion zur Konjugation vieler verschiedener exogener und endogener Verbindungen. Als Substrate werden nicht nur die Metaboliten des Phase-I-Stoffwechsels genutzt, sondern auch chemische Karzinogene, Medikamente und Produkte des oxidativen Stresses, wenn sie ein für die Reaktion mit Glutathion geeignetes elektrophiles Zentrum besitzen (Hayes und
more » ... rd, 1995). Des Weiteren können GSTs auch als Peroxidase oder Isomerase fungieren (Hayes und Pulford, 1995). Die Glutathionkonjugation findet hauptsächlich in der Leber statt, wobei die Konjugate im Wesentlichen über die Gallenflüssigkeit und von dort mit den Faeces ausgeschieden werden. Der restliche Teil gelangt durch die Blutbahn zur Niere, wird dort durch die γ-Glutamyltranspeptidase und die Aminopeptidase M zu einem Cystein-Konjugat abgebaut. Dieses kann zur Mercaptursäure acetyliert oder durch die β-Lyase zu einem Sulfhydrylderivat des Ausgangsstoffes metabolisiert werden (Commandeur et al., 1995) . Auch wenn einige dieser Konjugationsreaktionen Substrate zu toxischen Metaboliten umwandeln können (Dekant et al., 1990; Garnier et al., 1996) , ist doch Glutathion für zahlreiche Fremdstoffe und Arzneimittel eines der wichtigsten zellulären Schutzmoleküle gegenüber elektrophilen, reaktiven Verbindungen. So wird eine Reihe von Alkylanzien, wie Cyclophosphamid, Melphalan, Chlorambucil oder Thiotepa effektiv detoxifiziert (Dirven et al., 1994; Dirven et al., 1996; Paumi et al., 2001) . Einteilung der GSTs GSTs sind weit verbreitet in der Natur und wurden sowohl bei Pro-als auch bei Eukaryoten identifiziert (Hayes und Pulford, 1995). Untersuchungen bei Säugetieren haben gezeigt, dass es 7 verschiedene GST-Klassen gibt, welche ihrer genetischen Sequenz entsprechend in alpha, my, pi, sigma, theta, zeta und omega eingeteilt werden (Board et al., 2000; Tetlow et al., 2001; Hayes et al., 2005) . Die meisten GSTs befinden sich im Zytoplasma, wobei auch eine mitochondriale GST (Pemple et al., 1996) und einige mikrosomale GST-Formen beschrieben wurden (van Ommen et al.,1990; Hayes und Pulford, 1995). ____________________________________________________________________ ____________________________________________________________________ Die löslichen GSTs sind aus Dimeren bestehende Enzyme (van Ommen et al., 1990) . Bei der Ratte wurden bereits 11 Untereinheiten charakterisiert. Es wird vermutet, dass noch weitere existieren (Coles und . Diese Untereinheiten können in ihrer jeweiligen Klasse aus Homo-oder auch aus Heterodimeren zusammengesetzt sein. Die Identität von Mitgliedern einer GST-Klasse ist größer als 40%, wohingegen die Identität verschiedener Klassen geringer als 30% ist (Hayes und Pulford, 1995). Eine Übersicht der zytoplasmatischen GST-Isoenzyme der Ratte zusammen mit ihren bevorzugten Substraten zeigt Tabelle 2. Tabelle 2 : Isoenzyme der GST-Familien der Ratte und deren bevorzugte Substrate. Angegeben sind die Homodimere; die Familienpräferenzen stimmen im Wesentlichen zwischen den Säugetierspezies überein. GST-Familie Präferentielles Substrat -Hydroxynonenal GST 10-10 Cumolhydroperoxid My GST 3-3 Bromsulphthalein, 1,2-Dichlor-4-nitrobenzol, Benzo[a]pyren-4,5-oxid GST 4-4 trans-Stilbenoxid, trans-4-Phenyl-3-buten-2-on GST 6-6 Leukotrien A4, 1,2-Dichlor-4-nitrobenzol GST 9-9 GST 11-11 Pi GST 7-7 (+)-anti-Benzo[a]pyren-7,8diol-9,10-oxid Theta GST 5-5 1,2-Epoxy-3-(p-nitrophenoxy)propan, Cumolhydroperoxid, Dichlormethan Benzo[a]pyren-4,5-oxid
doi:10.53846/goediss-840 fatcat:7qyvccckwraxdiz2whjinrszcq