b ⁄stav farma-kologie, LÈka¯sk· fakulta, Univerzita Karlova, äimkova 870, 500 01 Hradec Kr·lovÈ, c ⁄stav klinickÈ biochemie a diagnos-tiky, FakultnÌ nemocnice, 500 05, Hradec Kr·lovÈ Doölo dne 11.V.1999 KlÌËov· slova: dextromethorphan, metabolity, HPLC ⁄vod Jako polymorfismus neboli interindividu·lnÌ variabilita je oznaËov·n jev, kdy odezva na lÈËivo mezi jednotlivci je kvantitativnÏ i kvalitativnÏ odliön·. I kdyû jsou tyto rozdÌly patrnÈ u vöech chemick˝ch i biologick˝ch dÏj˘, kter˝m lÈËivo po

more »

... vstupu do organismu podlÈh·, nejv˝raznÏjöÌ je variabilita biotransformace lÈËiv. Pro metabolismus lÈËiv je prim·rnÏ rozhodujÌcÌ geneticky urËen· aktivita enzym˘, tj. metabolick˝ genotyp jednotlivce. Informace o metabolismu lÈËiv a funk-Ënosti jednotliv˝ch metabolick˝ch drah mohou p¯edem zabr·-nit pouûitÌ p¯Ìpravk˘, kterÈ by byly pro danÈho jedince toxickÈ nebo naprosto ne˙ËinnÈ 1. N·ö z·jem se soust¯edil na enzymov˝ systÈm cytochromu P450 (CYP450), kter˝ katalyzuje vÏtöinu reakcÌ prvnÌ f·ze biotransformace xenobiotik v lidskÈm tÏle. Jeho izoformu 2D6 (CYP2D6) charakterizuje v˝razn˝ genetick˝ polymorfismus, kter˝ je ve srovn·nÌ s ostatnÌmi CYP450 nejvÌce prozkoum·n. V literatu¯e bylo pops·no jiû vÌce neû 50 alel, kterÈ kÛdujÌ CYP2D6 s r˘znou aktivitou a vysvÏtlujÌ tak p¯Ìtomnost poma-l˝ch, intermedi·rnÌch, rychl˝ch a ultrarychl˝ch metaboliz·-tor˘ CYP2D6 v lidskÈ populaci 2. Rychlost, s jakou dan˝ jedinec xenobiotika ñ substr·ty CYP2D6 ñ metabolizuje, lze p¯edpovÏdÏt buÔ urËenÌm geno-typu (anal˝zou DNA), nebo urËenÌm fenotypu, tj. pod·nÌm vhodnÈ modelovÈ l·tky, jejÌû metabolismus z·visÌ v˝luËnÏ na aktivitÏ CYP2D6. Fenotyp je pak moûnÈ zjistit na z·kladÏ mnoûstvÌ podanÈ modelovÈ l·tky a jejÌho metabolitu (-˘) v krvi nebo v moËi. Pro zjiöùov·nÌ aktivity CYP2D6 v pokusech in vivo jsou nejËastÏji jako modelovÈ l·tky pouûÌv·ny debrisochin, spar-tein a dextromethorphan (DM). Velice v˝hodn˝ je DM, pro-toûe nevykazuje z·vaûnÈ vedlejöÌ ˙Ëinky. V ¯adÏ studiÌ v us-po¯·d·nÌ in vitro a in vivo bylo prok·z·no, ûe O-demethylaci DM na dextrorphan (DEX) (obr. 1) v lidskÈm organismu katalyzuje tÈmϯ v˝luËnÏ CYP2D6. Indexem, kter˝ spolehlivÏ odr·ûÌ aktivitu CYP2D6, je tzv. metabolick˝ pomÏr (MP). MP je pomÏr mol·rnÌch koncentracÌ DM a DEX v moËi: MP = C DM / C DEX Jedinci s MP > 0,3 jsou pomalÌ metaboliz·to¯i, zatÌmco ostatnÌ jsou metaboliz·to¯i rychlÌ. AlternativnÌ cesta metabolismu DM na 3-methoxymor-phinan (MM) je katalyzov·na nÏkter˝mi dalöÌmi izoenzymy (CYP450, viz obr. 1). Tato cesta se na metabolismu DM podÌlÌ asi z 10 %. DEX a MM d·le podlÈhajÌ demethylaci na hydro-xymorphinan (HM). DM a MM jsou vyluËov·ny do moËi p¯Ìmo, DEX a HM p¯ev·ûnÏ jako glukuronidy. CÌlem studie bylo vypracovat HPLC metodu pro stanovenÌ DM a metabolit˘ v moËi a ovϯit ji p¯i stanovenÌ fenotypu CYP2D6 ve vzorku zdrav˝ch subjekt˘ populace »eskÈ repub-liky.