Endoplasmic Reticulum (ER) Stress and Vascular Complication

Hee Kyung Kim, In Kyu Lee
2006 The Journal of Korean Diabetes Association  
145 -서 론 산화질소 (NO)는 혈관확장조절, 항동맥경화 효과를 포함 한 생리적, 병리적 과정과 관련된 다기능 생체분자이다. 그러 나 과량의 산화질소는 숙주에 유해하며, 세포사멸 (apoptosis), 패혈성 쇼크, 당뇨병과 같은 여러 질환의 원인이 된다 1-3) . iNOS (Inducible-form NO synthase)는 췌도염 (insulitis)과 동맥 경화를 포함한 염증성 질환에서 유도된다. ER stress 경로 (endoplasmic reticulum [ER] stress pathway)는 소포체 기 능을 보존하기 위한 세포의 중요한 보상기전이다. ER Stress 경로는 소포체 내 폴딩 안 된 단백질 (unfolding protein)이 축적되면 이를 해결하기 위한 세포 반응과정으로 처음 발견 되었다 4) . 또한 ER stress 경로는 다양한 세포성 스트레스에 서 세포를 보호하기 위하여 활성화되고, 스트레스가 심하면 손상된 세포를 제거하기 위해 세포사멸를
more » ... 도한다. 이 과정 에서 C/EBP 전사인자과에 속한 CHOP/GADD153가 유도되 어 세포사멸를 매개한다 4) . 산화질소에 의해 유도된 ER Stress 경로는 다양한 혈관질환의 발생기전과 깊은 관련이 있다 5,6) . 최근 Gotoh 등은 산화질소와 ER stress가 혈관질환 의 발생기전 및 세포사멸에 밀접한 관련이 있음을 발표하였 다 6) . 본 론 산화질소는 혈관확장과 면역반응조절, 신경전달물질로서 의 기능을 포함한 다양한 생리적, 병리적 과정에 관련된 중 요한 다기능성 생체분자이다 1-3) . 산화질소는 산화질소합성 효소 (NOS)에 의해 아르기닌 (arginine)에서 합성된다. 산 화질소합성효소에는 neuronal (신경세포형) NOS (nNOS, NOS1), inducible (유도형) NOS (iNOS, NOS2)과 내피세 포형 NOS (eNOS, NOSIII)인 3가지의 아형 (isoform)이 있 다. nNOS와 eNOS는 지속적으로 발현되므로 cNOS라고도 불린다. cNOS는 생성양이 적은 산화질소 합성효소이며, calmodulin과 세포질 내 칼슘이온 농도에 의해 활성이 조절 된다. iNOS는 생성양이 많은 산화질소합성효소이며, 지질 다당질 (lipopolysaccharide, LPS)과 IFN-γ와 같은 사이토카 인에 의해 유도된다. iNOS의 활성은 calmodulin 또는 세포 질 내 칼슘이온 농도에 비 의존적이며, 주로 전사농도에 의 해 조절된다. 산화질소합성효소의 산화질소 합성속도는 세 포 내 아르기닌의 농도 의존적이다 6) . 또한 산화질소합성효 소의 활성에는 heme, FAD, NADPH, tetrahydrobiopterin과 같은 부가적 보조인자가 필요하다 6) . 심혈관계에서 산화질소 는 주로 내피세포의 eNOS로 부터 합성된다. 내피세포는 혈 역학적 전단응력 (hemodynamic shear stress)에 반응하여 eNOS로부터 산화질소를 합성하고 평활근 이완유도, 혈소 판 부착과 응집을 억제, 평활근의 증식을 억제한다 3) . eNOS knockout mice에서는 혈압이 증가되었다. 이와 같이 eNOS 에 의해 생성된 산화질소는 고혈압, 동맥경화, 심부전과 심 근경색과 같은 심혈관 질환을 예방한다 2,3) . 그러므로 내피세 포가 손상되어 산화질소 분비에 이상이 초래되면 심혈관 질 환 유발이 증가된다. 반면에 패혈성 쇼크, 뇌경색, 당뇨병, 신경변성질환은 산화질소 과생성과 관련이 있다 6,7) . 내피세 포에서 eNOS의 발현은 진행된 죽상경화성 병변에서 감소 되나, iNOS와 nNOS는 정상혈관에서는 발견되지 않고, macrophages (대식세포), 내피세포, 그리고 내막세포와 관 련된 초기 또는 진행성 죽상경화성 질환 병변에서는 발견된 다 8) . 산화질소는 단백질과 핵산의 반응을 포함한 몇 가지 세포독성효과를 가지며 죽상경화성 병변에서 생성되는 과 량의 산화질소는 이들 조직의 세포죽음과 관련이 있다 7) .
doi:10.4093/jkda.2006.30.3.145 fatcat:y6rycinarfdwtjc6bi5gts7qmq