Recebido em 12/3/07; aceito em 10/8/07; publicado na web em 26/2/08 SYNTHESIS OF ARYL β-N-ACETYLGLUCOSAMINIDES MODIFIED AT C-6 AS POTENTIAL ANTIMICROBIAL AGENTS. We report herein the synthesis of aryl β-N-acetylglucosaminides containing azido, amino and acetamido groups at C-6 as potential antimicrobial agents. It was expected that these compounds could interfere with the biosynthesis and/or biotransformation of Nacetylglucosamine in fungi and bacteria. None of the compounds showed

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... activity against bacteria (Bacillus subtilis, Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa), filamentous fungus (Aspergillus niger) and yeasts (Saccharomyces cerevisae, Candida albicans and Candida tropicallis), at the concentration of 1 mg/mL in agar diffusion assay. INTRODUÇÃO A N-acetilglicosamina (2-acetamido-2-desoxi-D-glicose) é um monossacarídeo de ocorrência ubíqua na Natureza, fazendo parte da constituição de diversas biomoléculas (e.g., quitina 1 , ácido murâmico 2 , glicosaminoglicanas 3 , glicolipídios 4 ), além de ser precursora biossintética do ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico) 5 , carboidrato terminal da maioria das glicoproteínas presentes nos seres vivos. A quitina é um polímero linear de N-acetilglicosamina, as quais são unidas por ligações glicosídicas do tipo β-1,4. A quitina entra na constituição, por exemplo, do exoesqueleto de diversos insetos 6 e da parede celular de fungos 7 . O ácido murâmico é constituinte da parede celular de bactérias, sendo indispensável para a manutenção da parede celular desses organismos 8 . As glicoproteínas e glicolipídios são expressos na superfície de praticamente todas as células, desempenhando importante papel nos processos de reconhecimento e adesão celulares 9 . A interferência nos processos de utilização da N-acetilglicosamina na biossíntese dessas biomoléculas resulta na alteração de suas estruturas e funções e tem sido uma estratégia utilizada no estudo de sua importância biológica e na busca de novos agentes terapêuticos. Por exemplo, o sulfato de condroitina é uma glicosaminoglicana importante na constituição de ossos e cartilagens 10 . Em casos de osteoartrite e artrite reumatóide, a biossíntese dessa glicoproteína está alterada. O sulfato de glicosamina é utilizado para tratamento dessas enfermidades. No organismo essa substância é convertida em N-acetilglicosamina, que é o substrato para a biossíntese da cadeia de glicosaminoglicanas 10,11 . Diversos derivados oligossacarídeos da Nacetilglicosamina são descritos na literatura como potenciais inseticidas 12 , antifúngicos 13 , antibacterianos 14 e antitumorais 15 . Neste trabalho relata-se a síntese de β-N-acetilglicosaminídeos de arila modificados em C-6 por grupos azido, amino e acetamido (Figura 1), para avaliação de sua atividade antifúngica e antibacteriana. A substituição de grupos hidroxila por grupos azido ou amino em carboidratos e análogos tem resultado em substâncias de interesse biológico e terapêutico [16] [17] [18] [19] . A utilização de agliconas aromáticas fundamenta-se em relatos na literatura do interesse biológico de glicosídeos aromáticos de N-acetilglicosamina 20 . RESULTADOS E DISCUSSÃO Síntese Os glicosídeos de arila derivados de N-acetilglicosamina modificados em C-6 por grupos azido (7 e 13), amino (8 e 14) e acetamido (9 e 15) foram preparados conforme o esquema de síntese mostrado na Figura 1. Inicialmente o sulfato de glicosamina (1) foi convertido na Nacetilglicosamina (2), com rendimento de 95%, pela reação com anidrido acético, na presença de metóxido de sódio, em metanol 21 . O cloreto de glicosila (3) foi, então, obtido a partir de 2, com 69% de rendimento, pela reação com cloreto de acetila. Nessas condições, forma-se, inicialmente, o derivado peracetilado correspondente que, por reação com cloreto de hidrogênio, produzido in situ fornece 3 22 . Em seguida, 3 foi convertido nos glicosídeos 4 e 10, por reação com o fenol correspondente, na presença de hidróxido de sódio, em condições de transferência de fase 23 , com rendimentos de 39 e 60%, respectivamente. Os glicosídeos 5 e 11 foram obtidos a partir de 4 e 10 por reação de transesterificação com metóxido de sódio em metanol 24 , ambos com rendimento quantitativo. A tosilação regiosseletiva de C-6 dos glicosídeos 5 e 11 forneceu os tosilatos correspondentes 6 e 12, com rendimentos de 62 e 76%, respectivamente 25 , os quais, por reação subseqüente com azida de sódio em DMF forneceram os derivados 6-azido correspondentes 7 e 13, com rendimentos de 99 e 94%, respectivamente 26 . As aminas 8 e 14 foram preparadas por hidrogenação catalítica do grupo azido 27 de 7 e 13, com ren-