New and improved methods for integrated models of metabolism and gene expression

Pierre Guy Rémy Salvy
2021
Faculté des sciences de base Laboratoire de biotechnologie computationnelle des systèmes Programme doctoral en chimie et génie chimique This thesis would not have been what it is, had I not been surrounded by beautiful, insightful, talented, and exceptional people. Here is a small tribute to them. First and foremost comes Prof Vassily Hatzimanikatis, a.k.a. the Boss. Vassily, thank you for your academic and non-academic guidance, your countless stories and anecdotes that spiced our days at the
more » ... ab. You also managed, somehow, to provide me with good oversight while giving me plenty of freedom in my research 1 . I also appreciate the ability you taught me, to shed the complicated maths lingo and relate better to the biology behind it all. This differentiating skill between a hands-on computational biologist and an exiled esoteric hermit, I owe it to you. And thank you for the numerous quality debates around equally good tea, from theology and practical philosophy to computational topics, and the many mental exercises in relating the rationalist and existentialist, Catholic and Orthodox, Stoic and Epicurean, cataphatic and apophatic, schools of thought among many others in contexts both ancient and modern. Also I think we should both thank Boris Vian. tradition des gauffres en soirée, merci de m'avoir chauffé pour faire de la bière avec toi; bref, merci du grin de folie et de chaos que tu as pu m'apporter. Roeltje, sis, you were my favorite discovery of the confinement. Building a swing, planting potatoes, gurken, tomatoes, peppers, playing water-polo together, getting me to hike to camp and climb a bunch of via ferratas, dive-fishing for lost keys in the lake, those are just some of the very many weird or cool (or both) things I never though I'd do but I am happy we did together. Thank you so much for being my best (Dutch) friend, for the unchecked night discussions, and for being my partner in crime in Divinity. Cette colocétait probablement un des meilleurs endroits où attendre que ne passe la tempête qu'était l'année 2020. N'importe quelle personne ayant passé plus de 30 secondesà me parler a entendu parler d'eux, les zigotos du water-polo. Merci infinimentà ce merveilleux groupe de personnes qui m'a procuré, paradoxalement, de grandes bouffées d'oxygène hors de l'EPFL. Noémie et Pauline, mes zouzes de la 3, vous avezété mes soleils constants dans l'eau comme en dehors. Merci pour tous les moments incroyables qu'on a passés ensembles, au ski, dans les montagnes, en match sous la pluie, autour d'une fondue, sur des chaises longues, devant des films, et surtout au non-Cambodge. No, merci pour tonécoute infinie et ton intelligenceémotionnelle hors normes. Pau, merci pour les milliards de discussions où souvent tu as su me faire penser différemment. Borja, t'es le bro que j'ai jamais eu, le roi des plans absurdement géniaux, et l'incarnation de la génialité spontanée. Merci pour les séances de polo du midi dans le lac, les teamplays et pro moves en match, ta bonne humeur infinie, la cueillette aux champignons, la peinture, et le reste. Mercià la meilleure team de la ligue régionale, si pas en score, au moins en ambiance: Agron, Camilo, et bien sûr Wouter. Surtout, merci infinimentà Seb de nous supporter depuis toujours, malgré tout. Mention spéciale pour Davor, coach remplaçantà ses heures perdues, mais sutout meilleur ski-guide de Suisse et formidable amphitryonà maintes reprises. Les Tsunas, vousêtes ma seconde famille, et vous avezété làà chaque instant de ma thèse grâceà la magie de la messagerie instantanée. Merci d'être cette même bande de trublions protéiforme, apteà décortiquer des sujets techniques comme sociétaux en moins de temps qu'il ne faut pour prononcer vos tsunanymes, mais aussi d'être ce formidable bouillon d'humour et d'amour sans limite tangible. Afin de préserver votre anonymité, j'utiliserai seulement vos surnoms du moment, tsunanymeséphémères et toutefois héritiers de plus de 5 ans de tradition. Mercià Detective Hunter C15 SuprêmeLeaderGrilleDawg; VP du monde Girlfrisch Cachotier JeanneAuSecours; Dominator Hubert Lilou, coupdegenix en burkini; La courbature, dormeur sur chien Clavette de champ; Poil de sillon mam, bayvetronic de quiche; Dragon Pual, discoStool & loukoum; Patient 1 debite, PONÇAGE iv Acknowledgements die dalai-kebab; Tonton Tipi Prouxballe, Ministre, Petite Tornade; la Poule quantique chicken fight; Joseph Nutscaper, tôt la idiot, the Coqjammer. Mention spéciale pour B. Chabot, aka Binistre d'abbelbakayan, 666 le diable, notre fils spirituelà tous, qui a suà maintes reprises nous faire profiter de son sens de l'humourétrangement alien et familier a la fois. Tout ce travail aurait une autre allure sans Swaglang, mon crew et think-tank depuis dix ans maintenant. La combinaison d'activités non conventionnelles et de discussions bien techniques a provoqué la germination de bien des idées, souvent importantes, utilisées dans ma recherche. Léo, merci d'avoirété mon PhD-tales-not-rants buddy toutes ces années, mon expert de confiance en IA, mon bon conseil technique, mon bro de Californie, et surtout l'hôte de nos nombreuses semaine de travail dématerialiséà St Malo. Freffy, merci d'avoirété le Jack-of-all-trades et Master-of-all, source de savoir inépuisable sur tant de sujets, qui nous a apprisà brûler du bois selon une technique traditionnelle japonaise, mais aussi le cocktail-bar master de Paris, et l'hôte de chaque Nouvel An. Clément, merci d'avoirété mon gourou software engineeringà distance, beaucoup de tes anecdotes, conseils ou idées ont fini d'une façon ou une autre dans mon code. Dac, merci d'avoirété un parangon du chill, et un co-conspirateur du kouign-amann de l'hérésie. Guillaume, merci d'avoirété mon point de contactà Boston, et de m'avoir couvert pendant mon infiltration en tant qu'agent russe dans le milieu brésilien. Victoire, merci d'être une meuf si unique dans ton humour, si enjouée, ma partenaire de rock préférée, et une oreille si attentive. Et bien sûr, merci aussià Camille, Michel & Hélène, d'être juste de si chouettes amis. Lise & Laura, mes invitées de qualité, c'était toujours un plaisir de vous avoirà la maison. Et Lise, merci pour tous ces bons restaurants où l'on a pu tantéchanger sur la vie lors de mes séjoursà Paris. David, merci d'avoirété mon plus vieux pote depuis 20 ans maintenant. Clémence, tu n'es pas loin derrière. Mercià vous deux pour les bons moments passésà Nantes. JB, merci d'avoirété là si souvent pour prendre des nouvelles, t'assurer que je ne sombrais pas dans la folie, d'avoir aidéà la conception de notre première bière la SalChevreMol, et d'avoirété au rendez-vous aux quatre coins du globe lorsque le hasard du business nous faisait atterrir au même endroit. Christian, merci d'avoirété un si bon conseil sur tant de choses et depuis si longtemps, et merci de ta culture et curiosité scientifique, qui ont initié bien des discussions dans ton atelier. Chacune des nos créations est empreinte de nos divagations sur le monde, et me rappelle ces moments de qualité partagés avec toi. Margaux, tu asété un monument central de ces années en Suisse. C'est vrai que c'était un peu différent de la Californie. Merci pour toutes ces aventures qu'on a partagées, merci de m'avoir motivéà faire de la photo, merci pour ces millions de gâteaux tellement v Acknowledgements bons que je ne veux plus aller dans une pâtisserie, merci de m'avoir apprisà faire du ski, merci de m'avoirécouté quand j'en avais marre, merci d'avoir célébré avec moi toutes ces petites victoires dans la vie de doctorat, merci de m'avoir fait tant rire. Bref, merci d'avoirété une coéquipière si formidable pendant ces quatre ans. Et le plus important pour la fin, je voulais remercier mes parents de s'être battus pour que j'aie l'opportunité de suivre mes intérêts personnels et scientifiques, tout en me laissant la liberté de faire ce qui me plaisait, sans jamais questionner mes choix. Mercià ma soeur Anne, qui a toujoursété ma plus fervente supportrice. Merci Simone de m'avoir montré le sens d'avoir du bon sens. Et la recette des crêpes. And my thanks to you, reader, for having mustered the courage to read some of my work! Lausanne, September 21, 2020 P. S. vi Abstract The beginning of the 21 st century was marked by the advent of disruptive technologies, which ushered an era of groundbreaking advances in fundamental sciences, carried by the great pace at which computational capabilities spread and evolved. But the new century also came with its fair share of challenges. Anthropogenic climate change brought issues of sustainability in the production chemicals and food. The global improvement of life expectancy and diagnostic methods also saw the increased incidence of illnesses for which age is a risk factor, such as cancer and dementia. These challenges share a connection to living matter, and understanding and improving biology are two goals of systems biology and metabolic engineering. These fields provide tools and methods that are suited to respond to the new requirements of chemical production, food availability, and health and medicine through the understanding and engineering of living cells. Engineered microorganisms are already used in the production of both commodity and specialty chemicals, genetically improved crops are a possible answer to the ever-increasing food demand, and new medical treatments rely on an improved understanding and control of cellular idiosyncrasies. Efficient engineering requires mathematical models. Over the last decades, the increasing availability of full genome sequences and their translation into models of metabolism enabled the emergence of a wide gamut of methods to describe the inner workings of the cells we study. In particular, models of metabolism and gene expression (ME-models) were the first formulation to account simultaneously for cell metabolism, and the expression mechanisms translating genetic information into proteins. In this thesis, I present a new, and improved, formulation for ME-models, and apply it to elucidate the emergence of non-trivial elements of cell physiology. This new ME-model formulation, ETFL, allows the integration of more experimental data than the previous state of the art, while being more efficient than previously published equivalent methods. Then, I show ETFL elucidates complex cellular behaviors. In particular, I demonstrate the preferred consumption of specific carbohydrate by E. coli, or diauxie, is the result of an optimal program of the cell towards growth, under the constraints of proteome limitation. I show that ETFL can be adapted to elucidate the dynamics of the proteome in the vii Abstract cell and the transition from one physiology to another. I also describe the construction of a ME-model of a eukaryotic organism, S. cerevisiae, and how the model produced can account for the emergence of overflow metabolism, or the Crabtree effect. Finally, I build a model of human colon cancer, and present a formulation for ETFL that allows to account for regulatory interactions in ME-models. I use the model to reproduce the known mechanisms of action of the drug metformin, and show it has a dual, dose-dependent action. I also show how such models can be used to predict potential mechanisms of resistance against treatment. In a second part of this thesis, I present open source software pieces I developed and contributed to, to promote open science. This work outlines the potential for ME-models in systems biology, and shows how to use them to elucidate complex cellular physiologies. The methods presented in this work also show how these new and improved ME-models constitute a major step towards systematic, integrated whole-cell modeling.
doi:10.5075/epfl-thesis-8489 fatcat:oxc4bv7g3ja2heayetctcxjq2y