Approaches to overcome the blood-brain barrier in the chemotherapy of primary and secondary brain tumors: Modulation of P-glycoprotein 170 and targeting of the transferrin receptor

Martina Hubensack
2005
Die Behandlung von primären und sekundären Hirntumoren mittels Chemotherapie ist durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) erschwert, da die BHS die Hirnkonzentrationen lipophiler Zytostatika mit Hilfe von Effluxtransportern wie dem P-glykoprotein 170 (P-gp) reduziert. Die Kombination von Zytostatika, die Substrate des P-gps sind, mit P-gp-Inhibitoren wie Valspodar ist ein neuer Ansatz zur Überwindung der BHS. Als Hirnmetastasenmodel des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms dienten intrazerebral
more » ... intrazerebral injizierte humane NCI-H460 Zellen, die mit einer Kombination aus Valspodar und Vinblastin behandelt wurden (50 mg/kg Valspodar p.o.; 0.8 mg/kg Vinblastin i.p., alle 5 Tage). Hirnmetastasen des kleinzelligen Bronchialkarzinoms wurden durch intrazerebrale Injektion von DMS 114 Zellen simuliert und mit einer Kombination aus Valspodar und Paclitaxel behandelt (50 mg/kg Valspodar p.o.; 3 mg/kg Paclitaxel i.v. an Tag 8, 2 mg/kg an Tag 15). Trotz Wiederherstellung der Chemosensitivität in vitro wurde in den in vivo Modellen kein therapeutischer Effekt beobachtet. Ein Grund dafür mag die hohe Aggressivität und das schnelle Zellwachstum der NCI-H460 Zellen sein. Zudem scheint die durch die Valspodarmodulation verursachte Zunahme der Vinblastinkonzentration im Hirn nur gering zu sein. Die Chemosensitivität von DMS 114 Zellen gegenüber Paclitaxel in vivo ist wohl niedriger im Vergleich zur in vitro Sensitivität. Die P-gp-Modulatoren der 3. Generation, Elacridar und Tariquidar, wurden hinsichtlich ihrer Aktivität den P-gp vermittelten Efflux zu inhibieren, sowie ihrer Spezifität gegenüber anderen ABC Proteinen, die an der BBB lokalisiert sind, wie dem ABCG2 Transporter, charakterisiert. Beide Substanzen haben eine bis zu 80fach höhere inhibitorische Aktivität gegen P-gp als Valspodar. Der IC50-Wert liegt im Fall von Elacridar bei 20.5 nM, von Tariquidar bei 26.5 nM. Beide Substanzen sind unspezifische Modulatoren, da sie nicht nur den P-gp vermittelten Efflux blockieren, sondern auch den ABCG2 Transport. Sie unterscheiden sich jedoch in ih [...]
doi:10.5283/epub.10297 fatcat:u7szw32kv5dnlceyy3waf4pn4m