The mechanisms responsible for ischemia/reperfusion (I/R) injury have direct or indirect relevance to clinical lung injury after severe shock, cardiopulmonary bypass, and transplantation. This study investigated the effects of aspirin on intestinal I/R-induced acute lung injury (ALI) in rats. Lipopolysaccharide (LPS) induced cyclooxygenase-2 (COX-2) expression in A549 and RAW264.7 cells. RAW264.7 macrophages had shown greater expression of COX-2 than A549 cells. In addition, the NADPH oxidase

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... hibitor apocynin and p38 MAPK inhibitor SB203580 attenuated LPS-stimulated COX-2 expression. To induce ALI, intestinal ischemia was performed for 60 min prior to the 4 hr reperfusion by clamping the superior mesenteric artery in Sprague-Dawley rats. In order to test and compare the effect of non-specific COX inhibitor aspirin with the effect of mepacrine, a well known phospholipase A2 inhibitor, rats were divided into 4 groups: Sham, I/R, Mepa+I/R (mepacrine, 60 mg/kg, i.p.), ASA+I/R (aspirin, 10 mg/kg, i.p.). In the present investigation, myeloperoxidase activities in the lung and intestinal tissues were increased by I/R. These changes were reduced by single pretreatment of mepacrine (60 mg/kg, i.p.) or aspirin (10 mg/kg, i.p.) 30 min before I/R. Structural studies demonstrated that the tissue injuries in the lung and intestine after I/R were also attenuated by the pretreatment of mepacrine or aspirin. These results suggest that I/R-induced ALI is mediated, in part, by the activation of COX. In addition, pretreatment of aspirin might be helpful for the prevention of ALI in ARDS-prone patients. In addition, the p38 MAPK inhibitor and apocynin also might be helpful to ALI through the inhibition of COX-2 expression. 서 론 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)은 위 내용물의 흡인, 폐 좌상, 독성가스 흡입, 심한 패혈증, 출혈성 쇼크, 허혈-재관류 손상과 같은 다양한 원인으로 폐장내 모세혈관이 손상되어 급성 폐부종을 유발하 는 심한 염증성 질환이다[2,5]. ARDS는 폐포막과 폐모세혈관 이 손상에 따른 혈관 투과도 증가로 혈중의 단백질이 폐포 내로 빠져 나오는 것이 특징인데, 최근까지도 확실한 치료법 이 개발되지 않아서 사망률이 매우 높은 질환이다[35]. 급성 폐손상은 전신성 염증반응의 결과로 일어나는데 이는 염증유발 전구물질의 분비를 자극하여 국소적 조직손상을 초 래한다고 한다[29]. 조직에서의 허혈-재관류(ischemia/reperfusion)에 의한 폐손상도 많은 문제를 야기하는데 임상적 으로는 주로 심한 쇼크, 심폐관류(cardiopulmonary bypass) 및 폐 또는 장기이식 수술에 직간접적으로 관련되어 있다[28]. 이는 조직에서 xanthine dehydrogenase가 xanthine oxygen-sae로 변화되어 생성되는 산소기[30], phopholipase A2 [15] 및 platelet activating factor [16] 등이 관련되어 있다고 한다. 그러므로 발병기전이나 주요 원인 물질은 다양하지만 궁극적 으로는 염증반응이 폐손상을 일으키는 중요한 과정임을 시사 하고 있다. 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs)로 널리 사용되고 있는 아스피린(aspirin, acetylsalicylic acid)은 cyclooxygenase (COX)를 아세틸화시켜 아라키돈산에 서 prostaglandin의 생성을 억제한다[32]. 이는 염증과정에 필 요한 효소인 nuclear transcription factor kappa B 혹은 activator protein 1의 효과를 억제한다고 한다[1]. 그러므로 아스피 린이 산화성스트레스로 발생하는 과산화수소로부터 세포를 보호하는 효과를 나타내는데, 다양한 조건의 연구에서 아스피 린이 산화성스트레스로 인한 급성 폐손상을 방지 또는 감소시 킨다고 보고되었다[22,33]. 한편 최근 몇 건의 보고에 의하면, NADPH oxidase 억제작 용 및 항산화작용을 나타내는 apocynin과 염증반응에 관여하 는 mitogen-activated protein kinases (MAPKs)의 하나인 p38 MAPK도 COX-2의 발현에 관계한다고 한다[4,27]. 그러나 대 부분의 보고에서는 염증세포를 대상으로 하였고, 실제 손상을 받게 되는 상피세포에서의 COX-2 발현에 대해서는 보고가 많지 않은 실정이다.