Thrombozyten sind zellulärer Bestandteil des Blutes und essentiell für die primäre Hämostase. Das Thrombocytopenia-absent radii (TAR)-Syndrom ist eine seltene angeborene Erkrankung, die durch Mangel an Thombozyten (Thrombozytopenie) und Radiusaplasie gekennzeichnet ist. Die Mehrheit der TAR- Patienten zeigte nach den ersten zwei Lebensjahren einen Anstieg der Thrombozytenzahlen auf, bei einem Viertel waren diese zum Teil noch als Erwachsene anhaltend niedrig. Alle Patienten weisen eine

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... tion auf Chromosom 1q21 auf. Zu 75% wird diese von einem gesunden Elternteil vererbt. Somit ist die Deletion zur Ausprägung des TAR-Syndroms notwendig, aber nicht ausreichend. Die molekularen Ursachen der Erkrankung sind bislang kaum verstanden. In dieser Arbeit wurde die Thrombopoietin (TPO)-induzierte Signaltransduktion in Thrombozyten von TAR-Patienten für ein besseres Verständnis der Thrombozytenbiogenese charakterisiert. In zwölf TAR-Patienten unter 18 Jahren mit sehr geringen Thrombozytenzahlen wurde eine defekte TPO- induzierte Signaltransduktion des Jak/STAT-, PI3K/Akt- und Raf/Erk-Signalwegs in Thrombozyten nachgewiesen (Muster #1). Ursächlich dafür ist die nicht phosphorylierbare Januskinase 2. Diese konnte erstmals ex vivo als Schlüsselkinase der TPO-induzierten Signaltransduktion bestätigt werden. Elf TAR-Patienten über 18 Jahren zeigten eine unauffällige TPO-induzierte Signaltransduktion (Muster #2). Trotzdem weisen diese Patienten Thrombozytenzahlen unterhalb des Referenzbereichs auf. In gesunden Elternteilen der TAR-Patienten (mit und ohne Mikrodeletion) wurde in den Thrombozyten eine unauffällige TPO-induzierte Signaltransduktion detektiert. Somit hat die Mikrodeletion allein keinen negativen Einfluss auf die Thrombozytenbiogenese. In der vorliegenden Arbeit konnte außerdem gezeigt werden, dass c-Mpl (der Rezeptor für TPO) in Thrombozyten von TAR-Patienten mit Muster #1 etwas reduziert war, was ebenfalls zur verminderten Reaktivität der TPO-induzierten Signaltransduktion beitragen kann. Da aber Patienten mi [...]