II CONGRESSO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS DO BRASIL CENTRAL ESTUDO DO PERFIL CINÉTICO E ALOMÉTRICO DO PROTÓTIPO DE FÁRMACO ANTINEOPLÁSICO LQFM018 EM MODELOS EXPERIMENTAIS POR LC-MS/MS RESUMO

Andryne Rodrigues, Caroline Rodrigues, Sandro Gomes, Alarisse Zoghaib, Iury Zoghaib, Flávia Oliveira, Luiz Carlos Da Cunha
2015 unpublished
Introdução e objetivos: O LQFM018 é um candidato a protótipo de fármaco anti-neoplásicos obtido por simplificação molecular de compostos antitumorais chamados nutlins, inibidores da interação p53-MDM2 1,2,3. O objetivo deste estudo foi determinar a farmacocinética do LQFM018 em ratos, usando uma dose única de 100 mg/kg, intraperitoneal e técnica analítica validada em LC-MS/MS. Metodologia: O método bioanalítico utilizou os seguintes parâmetros analíticos: coluna ACE ® C18 (100 mm x 4,6 mm, 5
more » ... 0 mm x 4,6 mm, 5 µm); fase móvel: tampão de acetato de amônio 2 mM, com 0,025% de ácido fórmico e metanol (50%:50% v/v); fluxo: 1,2 mL/min; padrão interno: domperidona (PI); extração líquido-líquido com éter metil terc-butílico (MTBE) e volume de injeção de 3,0 µL. O LQFM018 foi administrado a ratas Wistar numa dose de 100 mg/kg, i.p. Amostras sanguíneas foram coletadas por punção da veia jugular esquerda com seringa heparinizada, em 1 h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h e 9 h 4. Resultados e discussão: O método foi linear de 10 a 15.000 ng/ml (r=0,9997), a precisão intracorrida variou de 0,6% a 5,5%, a intercorrida de 1,8% a 6,7% e a exatidão de 99,0% a 107,0%. A recuperação foi de 74,1% ± 4,9%. Os tempos de retenção foram 3,16 min (LQFM018) e 1,81 min (PI). Os parâmetros farmacocinéticos foram: t½ = 2,89 ± 2,0 h; CLT/F = 22,01 mL/min/kg ± 13,5; Vd/F = 5,48 L/Kg ± 3,6. Conclusão: Os valores, extrapolados para humanos, por meio de escala alométrica, revelou extensa meia-vida, alto volume de distribuição e extenso clearance, permitindo a compreensão de que o protótipo estudado mostrou bom perfil de distribuição de tecidos e foi amplamente eliminado. Agradecimentos: Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico pelo apoio financeiro. Palavras-Chave: Nutlins; LQFM018; farmacocinética pre-clínical; LC-MS/MS. 1 VASSILEV, L. T.; VU, B. T.; GRAVES, B.; CARNAVAL, D.; PODLASKI, F.; FILIPOVIC, Z.; KONG, N.; KAMMLOTT, U.; LUKACS, C.; KLEIN, C.; FOTOUHI, N.; LIU, E. A. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2. Science, v. 303, n. 5659, p. 844-848, 2004. 2 VAN MAERKEN, T.; SPELEMAN, F.; VERMEULEN, J.; LAMBERTZ, I.; DE CLERCQ, S.; DE SMET, E.; YIGIT, N.; COPPENS, V.; PHILIPPÉ, J.; DE PAEPE, A.; MARINE, J. C.; VANDESOMPELE, J. Small-molecule MDM2 antagonists as a new therapy concept for neuroblastoma.
fatcat:6vvhwroxxvadzp4qseecprfxwa