A Helena, pelo amor incondicional e por me mostrar de uma maneira que eu ainda não conhecia o significado de amor. Eu te amo filha e todo o meu esforço é pensando em você. A Marcela, por tudo que ela representa em minha vida, por toda a dedicação e esforço e por sempre me apoiar nos momentos que mais preciso. Só nós dois sabemos que a nossa caminhada não está sendo fácil, mas eu tenho certeza que com muita dedicação e trabalho nós iremos conseguir vencer tODOS os obstáculos. Eu sou e serei

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... amente grato por tudo que você fez, faz e fará por mim. Eu te amo muito e quero que você esteja sempre ao meu lado. Aos meus pais Ailton e Cinira por toda dedicação, compreensão na minha ausência e por todo o apoio. Quando estou com vocês encontro o aconchego necessário para seguir em frente. EU AMO VOCÊS. Eu dedico esta tese a vocês. xi Agradecimentos Agradeço a Deus pela vida e por nunca me desAmparar. Ao meu orientador, Prof. Dr. Giuliano Cesar Clososki, pela orientação, dedicação, paciência e por tudo que ele me ensinou nesses anos de convivência. Muito obrigado. A todos os colegas do Núcleo de Pesquisas em Produtos Naturais e Sintéticos (NPPNS). Aos professores do NPPNS, PROFA DIONÉIA, PROF. JOÃO, PROF. NORBERTO (BETÃO), PROFA, HOSANA E AO PROF. GOBBO POR TODO O aprendizado e pela ótima convivência EM TODOS ESSES ANOS. AO PROF. DR. RICARDO VESSECCHI PELA COLABORAÇÃO NOS ESTUDOS TEÓRICOS DE TERMOQUÍMICA COMPUTACIONAL, E PELAS PALAVRAS SEMPRE MOTIVADORAS. Aos Técnicos do laboratório Felipe e Dani, e em especial aO Tomaz e A Cris POR TODO O APOIO NO DESENVOLVIMENTO DO PROJETO COM SUAS PRECIOSAS ANÁLISES ESPECTROMÉTRICAS. Aos meus pais Ailton e Cinira aos meus irmãos JUNIOR E ANA PAULA E AO MEU SOBRINHO VINÍCIUS pelo amor INCONDICIONAL, e apoio em tudo que decidi fazer. EU AMO VOCÊS. A Shirley, por toda ajuda e apoio no momento que mais precisei. Fica aqui a minha gratidão. Aos colegas do lab Artur, Rodolfo, Ceará, Monica, Paula, Camila, Valter, Janjão, Barbara e em especial Simone. Fernanda, Samuel, Rafaela e Evelyn por todo o apoio nesses anos de doutorado e por tudo que passamos e apredemos juntos. Com i RESUMO BATISTA, J. H. C. Funcionalização dirigida de 2-oxazolinas e dioxinonas utilizando bases mistas de lítio-magnésio. 2015. 234f. Tese (Doutorado). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto -Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. Desde sua descoberta, os reagentes organometálicos tem sido amplamente utilizados em estudos metodológicos para preparação de novas substâncias orgânicas e na síntese de moléculas bioativas. De maneira geral, a escolha pelo uso de determinado reagente organometálico envolve o conhecimento de sua natureza química bem como de sua reatividade. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar a reatividade de novos reagentes mistos de magnésio e de lítio na funcionalização de 2-oxazolinas e dioxinonas, que são importantes intermediários na síntese de substâncias bioativas. No caso das 2-oxazolinas, embora as reações de troca iodo-magnésio nos substratos iodados não tenham levado aos resultados esperados, um estudo complementar, envolvendo a base TMPMgCl•LiCl, levou ao desenvolvimento de uma nova metodologia de funcionalização de halofenil-2-oxazolinas. Neste estudo, após a etapa de metalação, os reagentes organometálicos puderam ser reagidos com diferentes eletrófilos, levando aos produtos em bons rendimentos. Além disso, após uma etapa de transmetalação com cloreto de zinco, os intermediários puderam ser arilados através de reações de acoplamento cruzado. De forma similar, na sequência do trabalho, a funcionalização de uma série de piridino-oxazolinas com TMPMgCl•LiCl foi também avaliada, levando aos produtos desejados com um interessante controle da quimio-e da regiosseletividade. Na etapa final do projeto, foi realizado um estudo sobre a funcionalização de dioxinonas, que são importantes precursores da síntese de produtos naturais. Nestes estudos, a dibase mista de lítio-magnésio TMP 2 Mg•2LiCl levaram aos produtos ortofuncionalizados com grande seletividade. O sucesso desta metodologia nos motivou a realizar também investigações preliminares sobre a síntese de um análogo da caramboxina, um produto natural de grande interesse farmacológico. Palavras -chave: 1. metalação. 2. 2-oxazolinas. 3. dioxinonas. 4. reagentes organometálicos. 5. regiosseletividade. ii ABSTRACT BATISTA, J. H. C. Directed functionalization of 2-oxazolines and dioxinones using mixed magnesium -lithium bases. 2015. 234f. Thesis (Doctoral). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto -Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. Since their discovery, organometallic reagents have been widely used in methodological studies aiming the preparation of new organic compounds and in the synthesis of bioactive molecules. In general, the choice by the use of certain organometallic reagent involves the knowledge of their chemical nature as well as their reactivity. Thus, the objective of this study was to investigate the reactivity of new mixed magnesium-lithium reagents in the functionalization of 2-oxazolines and dioxinones, which are important intermediates in the synthesis of bioactive substances. In the case of the 2-oxazolines, though the iodinemagnesium exchange reactions in iodinated substrates have not led to the expected results, an additional study involving the base TMPMgCl • LiCl led to the development of a new methodology for functionalization halophenyl-2-oxazolines. In this study, after the metalation step, the organometallic reagents could be reacted with various electrophiles, leading to the desired products in good yields. Furthermore, after a transmetalation step with zinc chloride, intermediates could be arylated via cross-coupling reactions. Similarly, the functionalization of a series of pyridine-oxazolines with TMPMgCl • LiCl was evaluated and led to the desired products in an interesting control chemo-and regioselectivity. In the final stage of the project, studies on the functionalization of dioxinones, that are important precursors in the synthesis of natural products, were conducted. In these studies, the mixed lithium-magnesium dibase TMP 2 MgCl • LiCl was used leading to the orhto-functionalized products with high selectivity. The success of this approach led us to perform preliminary investigations on the synthesis of an analogue of caramboxin, a natural product of great pharmacological interest.