Durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) ist die Identifikation von Assoziationen zwischen Krankheiten und Allelen im gesamten Genom möglich. Die Beurteilung der Relevanz identifizierter Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP), das bessere Verständnis der Pathogenese der assoziierten Erkrankung und die Identifikation neuer Therapieansätze erfolgt jedoch über die Kenntnis der Funktion des durch die Genmutation in Struktur, Menge oder Funktionalität veränderten Proteins. Ein Beispiel hierfür ist

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... ie 2007 erstmals beschriebene Assoziation zwischen kindlichem Asthma bronchiale und dem Genlocus von ORM-like protein 3 (ORMDL3) auf dem Chromosomenabschnitt 17q21, die bei unbekannter ORMDL-Funktion zunächst zu keinem Erkenntnisgewinn hinsichtlich der Pathogenese oder Therapie von Asthma führte. Asthma ist die häufigste chronische Erkrankung der Atemwege im Kindesalter, doch bisher stehen, auch aufgrund der noch unzureichend verstandenen Pathogenese, nur symptomatische Therapien zur Verfügung. Ziel dieser Arbeit war es, mittels Biolumineszenz-Resonanzenergietransfer (BRET) Protein-Protein-Interaktionen (PPI) der ORMDL-Proteinfamilie zu identifizieren, um aus dem dadurch entstehenden explorativen Interaktom Rückschlüsse auf die Funktion der ORMDL-Proteine zu ziehen. Im zweiten Teil der Arbeit sollte die Interaktion zwischen ORMDL und dem β2-Adrenorezeptor (β2-AR) genauer analysiert werden. Im ersten Teil der Arbeit wurden für die Erstellung eines Interaktoms von ORMDL1, ORMDL2 und ORMDL3 mittels BRET insgesamt 471 PPI untersucht, wobei hypothesengetrieben Interaktionspartner aus verschiedenen zellulären Funktionssystemen geprüft wurden. Es gelang der Nachweis einer Homo- und Heterooligomerisierung aller ORMDL-Proteine. Zudem wurden PPI zwischen ORMDL und humanen Homologen von in Saccharomyces cerevisiae bekannten Interaktionspartnern untersucht. Hier konnten aus 21 untersuchten PPI 12 positive identifiziert werden, darunter mit wichtigen Proteinen der Cholesterin- und Sphingolipidbiosynthese. Zudem wurde untersucht, ob ORM [...]