Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) in physiologischen und pathophysiologischen Prozessen der Leber

Ulrike Mägdefrau
2011
Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) sind sowohl an der Regulation zahlreicher Stoffwechselvorgänge als auch an der Entwicklung verschiedener Tumore wesentlich beteiligt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die spezifische Rolle ausgewählter BMPs in der Aufrechterhaltung der Eisenhomöostase, sowie in der Entstehung und Progression des hepatozellulären Karzinoms (HCCs) eingehend untersucht. So konnte in den durchgeführten Expressionsanalysen erstmals gezeigt werden, dass BMP4 in vitro in
more » ... 4 in vitro in HCC-Zelllinien und in vivo in tumorösen Lebergeweben verstärkt exprimiert wird. Computer-basierte Analysen des bmp4-Promotors wiesen auf potentielle Bindestellen für die Transkriptionsfaktoren HIF-1α und Ets-1 hin. Da das hepatozelluläre Karzinom ein hypoxisches Gewebe darstellt, wurde eine potentielle HIF-1-abhängige Induktion der BMP4-Expression im Detail analysiert. Dabei konnte zwar eine Steigerung der BMP4-Expression unter hypoxischen Bedingungen detektiert, jedoch keine direkte Bindung von HIF-1α an den Promotorbereich von bmp4 nachgewiesen werden. Vielmehr konnte gezeigt werden, dass der Transkriptionsfaktor Ets-1 im HCC in Abhängigkeit vom vorherrschenden Sauerstoffgehalt reguliert wird und dadurch unter hypoxischen Bedingungen die HIF-abhängige Induktion der BMP4-Expression vermittelt. Funktionelle Studien ergaben, dass die im HCC nachgewiesene Überexpression von BMP4 entscheidend die Progression des Karzinoms fördert. Zum einen begünstigt BMP4 die Migration, die Invasion sowie das Matrix-unabhängige Wachstumsverhalten der malignen Zellen (autokriner Effekt), zum anderen gewährleistet der hohe BMP4-Spiegel auch eine verbesserte Gefäßversorgung des Tumors, da die Vaskularisierung gefördert wird (parakriner Effekt). Zwar wurde in der Literatur bislang für mehrere Mitglieder der BMP-Familie auch eine Beteiligung an der Regulation des Eisenstoffwechsels in vitro beschrieben, doch konnte in der vorliegenden Arbeit erstmals BMP6 als der Hauptregulator der Hepcidin-Expression in vivo identifiziert werden. Weitere Analysen erga [...]
doi:10.5283/epub.15002 fatcat:joubmqky75gcrmxqhw4ypnnyui