CD40 and CD154 belong to the tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily and the TNF superfamily, respectively. Evidence is accumulating that indicates the importance of this receptor-ligand pair in the immunopathogenesis of autoimmune diseases. The CD40 CD154 interaction in‰uences antigen presentation, tolerance, autoantibody production and tissue damage, all of which are relevant to the development and perpetuation of autoimmune diseases. Among the collagen diseases, the CD40 CD154

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... raction has been intensively investigated in systemic lupus erythematosus (SLE) and rheumatoid arthritis (RA). In this article, both basic and clinical research suggesting the involvement of the CD40 CD154 interaction in SLE, RA, in‰ammatory myopathies, systemic sclerosis and antiphospholipid syndrome are reviewed. The results of clinical trials from CD40 CD154 blockade are also analyzed. CD40 CD154 blockade in animal models of autoimmune diseases has been reported to be a promising novel therapeutic approach and, thus, has attracted great attention from pharmaceutical companies. However, the development of CD40 CD154 blockers with both signiˆcant clinical e‹cacy and safety has not been successful and research advances in thisˆeld are eagerly awaited. Key words-CD40; CD154; rheumatoid arthritis; systemic lupus erythematosus; in‰ammatory myopathy 抄 録 CD40 および CD154 はそれぞれ TNF 受容体スーパーファミリー,TNF スーパーファミリーに属する分子であ り,多くの研究結果が自己免疫疾患の病態形成における CD40 CD154 相互作用の重要性を示している.CD154 は 主に活性化 T 細胞に発現し,B 細胞のみならず幅広い細胞に発現する CD40 と結合して,自己免疫疾患における抗 原提示・トレランス・抗体産生・組織障害などに関与する可能性が示されている.膠原病の中では,特に全身性エ リテマトーデス(SLE)あるいは関節リウマチ(RA)における CD40 CD154 相互作用の研究が最も精力的に進め られてきた.本稿では,SLE, RA,炎症性筋疾患,強皮症,抗リン脂質抗体症候群の病態形成における CD40 CD154 相互作用の関与について基礎・臨床の両面からこれまでの報告を俯瞰すると共に,CD40 CD154 阻害療法 の臨床試験結果についても取り上げた.モデル動物での CD40 CD154 阻害療法は優れた治療効果を示し,新薬開 発の標的分子として注目を集めている.しかし,現時点では有効性と安全性を両立する CD40 CD154 阻害薬はい まだ開発されておらず,今後の研究の進展が強く期待される. CD40 と CD154 の構造および発現細胞 CD40 は分子量 48 kDa の糖蛋白質で,1984 年に Koho ら 1) によりヒト膀胱がん細胞の表面分子とし て同定された.その後 B 細胞の増殖に関与する細 胞表面分子として同定された p50 と同一であるこ とが明らかとなった 2) .CD40 cDNA は 1989 年に Stamenkovic ら に よ り 同 定 さ れ , tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily (TNFRSF5 と命 名)に属することが報告された 3) .現在では CD40 は B 細胞以外にも,単球,血管内皮細胞,胸腺上 皮細胞,線維芽細胞,滑膜細胞,筋細胞,ある種の 癌細胞などの種々の細胞に発現することが知られて