Involvement of CD40-CD154 interaction in immunopathogenesis of collagen diseases and its application to a novel therapeutic strategy

Masayoshi HARIGAI
2004 Japanese Journal of Clinical Immunology  
CD40 and CD154 belong to the tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily and the TNF superfamily, respectively. Evidence is accumulating that indicates the importance of this receptor-ligand pair in the immunopathogenesis of autoimmune diseases. The CD40 CD154 interaction in‰uences antigen presentation, tolerance, autoantibody production and tissue damage, all of which are relevant to the development and perpetuation of autoimmune diseases. Among the collagen diseases, the CD40 CD154
more » ... raction has been intensively investigated in systemic lupus erythematosus (SLE) and rheumatoid arthritis (RA). In this article, both basic and clinical research suggesting the involvement of the CD40 CD154 interaction in SLE, RA, in‰ammatory myopathies, systemic sclerosis and antiphospholipid syndrome are reviewed. The results of clinical trials from CD40 CD154 blockade are also analyzed. CD40 CD154 blockade in animal models of autoimmune diseases has been reported to be a promising novel therapeutic approach and, thus, has attracted great attention from pharmaceutical companies. However, the development of CD40 CD154 blockers with both signiˆcant clinical e‹cacy and safety has not been successful and research advances in thisˆeld are eagerly awaited. Key words-CD40; CD154; rheumatoid arthritis; systemic lupus erythematosus; in‰ammatory myopathy 抄 録 CD40 および CD154 はそれぞれ TNF 受容体スーパーファミリー,TNF スーパーファミリーに属する分子であ り,多くの研究結果が自己免疫疾患の病態形成における CD40 CD154 相互作用の重要性を示している.CD154 は 主に活性化 T 細胞に発現し,B 細胞のみならず幅広い細胞に発現する CD40 と結合して,自己免疫疾患における抗 原提示・トレランス・抗体産生・組織障害などに関与する可能性が示されている.膠原病の中では,特に全身性エ リテマトーデス(SLE)あるいは関節リウマチ(RA)における CD40 CD154 相互作用の研究が最も精力的に進め られてきた.本稿では,SLE, RA,炎症性筋疾患,強皮症,抗リン脂質抗体症候群の病態形成における CD40 CD154 相互作用の関与について基礎・臨床の両面からこれまでの報告を俯瞰すると共に,CD40 CD154 阻害療法 の臨床試験結果についても取り上げた.モデル動物での CD40 CD154 阻害療法は優れた治療効果を示し,新薬開 発の標的分子として注目を集めている.しかし,現時点では有効性と安全性を両立する CD40 CD154 阻害薬はい まだ開発されておらず,今後の研究の進展が強く期待される. CD40 と CD154 の構造および発現細胞 CD40 は分子量 48 kDa の糖蛋白質で,1984 年に Koho ら 1) によりヒト膀胱がん細胞の表面分子とし て同定された.その後 B 細胞の増殖に関与する細 胞表面分子として同定された p50 と同一であるこ とが明らかとなった 2) .CD40 cDNA は 1989 年に Stamenkovic ら に よ り 同 定 さ れ , tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily (TNFRSF5 と命 名)に属することが報告された 3) .現在では CD40 は B 細胞以外にも,単球,血管内皮細胞,胸腺上 皮細胞,線維芽細胞,滑膜細胞,筋細胞,ある種の 癌細胞などの種々の細胞に発現することが知られて
doi:10.2177/jsci.27.379 pmid:15678891 fatcat:azwc4psxereynkrptodg5kv3pu