GSK-3-Beta ist eine multifunktionelle Kinase, deren Deregulation mit mehreren Erkrankungen, wie z.B. Diabetes, Alzheimer oder Krebs assoziiert ist. Ursprünglich wurde ihr eine tumorhemmende Rolle aufgrund ihrer Beteiligung im Wnt-Beta-Catenin-Signalweg zugeschrieben. Neueste Erkenntnisse enthüllten jedoch eine entscheidende pro-proliferative Rolle im Pankreaskarzinom, welche mit einem aggressiven Phänotyp einhergeht. GSK-3-Beta ist überdies ein Hauptmodulator der Calcineurin/NFAT-Signalkaskade.

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... In T-Zellen vermittelt sie die Phosphorylierung von NFATc2 im Zellkern und leitet dadurch einen nukleären Export ein. Eigene Vorarbeiten konnten mehrere entscheidende, NFAT-vermittelte Mechanismen der Wachtumsstimulation im Pankreaskarzinom identifizieren. Über aktivierende bzw. hemmende Mechanismen des NFAT-Metabolismus im Tumor gibt es bisher nur unzureichende Erkenntnisse. Ziel dieser Arbeit war es, eine mögliche GSK-3-Beta-NFATc2-Interaktion im Pankreaskarzinom zu charakterisieren und den Einsatz von GSK-3-Beta-Inhibitoren zur spezifischen Hemmung von NFATc2 zu evaluieren. Hierbei konnte ein neuer, phosphorylierungsabhängiger GSK-3-Beta/NFATc2-Signalweg identifiziert werden, welcher wesentlich zum Wachstum von Pankreaskarzinomzellen beiträgt. Mechanistisch beobachteten wir, dass GSK-3-Beta drei konservierte Serine in der SP2-Region des NFATc2-Proteins phosphoryliert und dieses dadurch vor einem raschen Abbau im Zellkern bewahrt. Durch zielgerichtete Mutagenese konnte gezeigt werden, dass die konstitutive Phosphorylierung der SP2-Region mit einem verstärkten Tumorwachstum in vitro und in vivo einhergeht. Weiterhin konnten wir den onkogenen Transkriptionsfaktor STAT3 als NFATc2-Partnerprotein identifizieren und erstmals zeigen, dass GSK-3-Beta pSP2-unabhängig einen nukleären NFATc2-STAT3-Komplex rekrutiert und damit die [...]