Der erst kürzlich beschriebene (P)RR ist ein neuer Transmembranrezeptor, der sowohl Renin als auch Prorenin bindet. Die Bindung steigert die katalytische Aktivität von Renin um das Vier- bis Fünffache, aktiviert Prorenin nichtproteolytisch und vermittelt intrazellulär die Aktivierung der MAP-Kinase ERK1/2. In dieser Doktorarbeit wird die (Pro)renin-induzierte Aktivierung der intrazellulären Signalkaskade über den (P)RR in U937-Zellen und CASMC untersucht. Diese Studie stellt den ersten Beweis

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... r Verfügung, dass Prorenin neben Renin eine ERK-Signaltransdunktion unabhängig von Angiotensin II induzieren kann. Für die Unabhängigkeit von Angiotensin II sprechen folgende Ergebnisse. Eine über AT1- oder AT2-Rezeptor-vermittelte Signaltransduktion durch Angiotensin II wird durch Vorinkubation der Zellen mit AT1R- und AT2R- Blocker vor der Stimulation mit (Pro)renin ausgeschlossen. Außerdem kann in dieser Arbeit gezeigt werden, dass auch in AT1a-ko-Zellen (Pro)renin eine ERK- Phosphorylierung induzieren. Weiter ist in U937-Zellen der EGF-Rezeptor nicht beteiligt an der (Pro)renin-induzierten ERK-Phosphorylierung. Dies spricht gegen die Beteiligung von Angiotensin II an der (Pro)renin-vermittelten Signaltransduktion, da für eine Angiotensin II-vermittelte ERK- Phosphorylierung die Transaktivierung von EGF-Rezeptor notwendig ist. Die Beteiligung von M6PR an der (Pro)renin-induzierten ERK-Phosphorylierung kann ausgeschlossen werden, da auch deglykosyliertes Renin zu einer ERK- Phosphorylierung führt. Ein MEK-Inhibitor verringert dagegen die (Pro)renin- induzierte ERK-Aktivierung. Aliskiren und HRP haben keinen Einfluß auf die (Pro)renin-induzierten ERK-Phosphorylierungen in U937-Zellen und CASMC. Demzufolge ist Aliskiren kein (P)RR-Blocker. Für HRP kann in Durchflußzytometerversuchen gezeigt werden, dass dieses Peptid an U937-Zellen konzentrationsabhängig und kompetitiv bindet. Die Bindung von HRP erfolgt aber auch an ES-Zellen, die die Transmembrandomäne des (P)RR nicht exprimieren. In den hier gezeigten in vitro Ergebniss [...]