Les récepteurs couplés aux protéines G dans la lumière

Guillaume Lebon, Christopher G. Tate
2012 M S.Médecine Sciences  
> Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la plus grande famille de protéines membranaires. Localisés à la surface des cellules dans la membrane plasmique, les RCPG se lient à une grande diversité de ligands tels que les hormones, les nucléotides, les lipides, les ions et les neurotransmetteurs, et sont des intermédiaires clés dans la transmission de signaux de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule. Durant les cinq dernières années, d'énormes progrès ont été réalisés
more » ... nt été réalisés dans le domaine de la cristallographie des RCPG. Les structures tridimensionnelles des récepteurs β 1 -et β 2 -adrénergique (β 1 -AR et β 2 -AR) et du récepteur de l'adénosine (A 2A R) complexés à des agonistes en sont une illustration, avec notamment la publication de la structure du récepteur β 2 -AR complexé à la protéine G stimulatrice (Gs). Cette synthèse présente une vue d'ensemble des structures tridimensionnelles des RCPG et de leur mécanisme d'activation. < L'activité des RCPG est modulée par diverses catégories de ligands qui induisent et stabilisent différentes conformations du récepteur. Les agonistes activent le récepteur et le stabilisent préférentiellement dans une conformation active (R*) ; c'est le cas de l'adénosine pour le récepteur de l'adénosine. Les antagonistes limitent l'activité du récepteur à son activité basale, qui correspond à l'activité du récepteur en absence de stimulation par un agoniste. Un agoniste inverse, quant à lui, inactive totalement le récepteur et, ainsi, inhibe même son activité basale. Antagonistes et agonistes inverses stabilisent donc préférentiellement une conformation similaire, inactive, des récepteurs (R) [4] . Les RCPG interagissent avec différents partenaires intracellulaires tels que les protéines G ou les protéines arrestines. Chaque partenaire protéique va ainsi potentiellement stabiliser des conformations spécifiques du récepteur en interagissant avec le versant intracellulaire de ce dernier. Si l'on considère la grande diversité de ligands et de voies de signalisation qui peuvent être activées par un même récepteur, il apparaît évident que les RCPG sont des protéines très modulables pouvant adopter de multiples conformations [3] . Cette flexibilité peut être représentée par un large éventail d'états conformationnels définis par la fixation d'un ligand sur la surface extracellulaire du récepteur, mais aussi par l'interaction du récepteur avec des effecteurs cellulaires. Ces différents états conformationnels ont été étudiés par différentes approches telles que la mutagenèse dirigée, la modélisation moléculaire, ou encore les approches biophysiques. Cependant, la flexibilité conformationnelle des RCPG a longtemps limité leur analyse par des approches structurales telles que la cristallographie aux rayons X. De récents succès dans le domaine de la cristallisation des RCPG ont permis toutefois d'étudier la diversité structurale des RCPG de classe A et d'approfondir les connaissances sur leur mécanisme d'activation
doi:10.1051/medsci/20122810017 pmid:23067420 fatcat:flcxmnjd7vbx7agr2hf5yebijq