Cibler les télomères pour forcer les cellules cancéreuses à rentrer en sénescence

Arturo Londoño-Vallejo, Christelle Lenain, Eric Gilson
2008 M S.Médecine Sciences  
La sénescence cellulaire est définie comme un arrêt permanent dans le cycle, généralement à la transition G1/S, dans lequel les cellules sont réfractaires à toute stimulation mitogénique [1] . Après un nombre défini de divisions, les cellules primaires humaines entrent en sénescence, suggérant qu'un mécanisme « compte » le nombre de divisions. L'érosion télomérique, rythmée par le nombre de divisions, est le principal mécanisme responsable de cette forme de sénescence, appelée sénescence
more » ... e sénescence réplicative. Néanmoins, d'autres voies, généralement liées à la réponse à un stress exogène, peuvent déclencher un arrêt cellulaire similaire à celui de la sénescence réplicative. C'est ce que l'on appelle la sénescence prématurée, qui peut être déclenchée par une activation mitogénique supraphysiologique, en réponse par exemple à l'expression d'un oncogène, par un stress génotoxique ou par une modification de la chromatine, par exemple par des agents déméthylants. Tous les types de sénescence cellulaire ont en commun des voies de signalisation et des caractéristiques morphologiques. Ainsi, l'activation de p53 apparaît très importante pour l'entrée en sénescence. Il est bien documenté que la mort cellulaire peut servir à limiter la prolifération tumorale [2] . Plus récemment, une série d'articles a montré que la sénescence, lorsqu'elle est induite par des oncogènes, constitue aussi une barrière très efficace contre la formation de tumeurs malignes [3] . Dans ce contexte, deux articles viennent de démontrer que, chez la souris, la perte excessive d'ADN télomérique bloque le développement tumoral en induisant la sénescence réplicative [4, 5] . Ces résultats confirment le rôle de la sénescence dans la suppression tumorale, indiquent que le dysfonctionnement télomérique peut forcer les cellules cancéreuses à rentrer en sénescence et attestent de l'intérêt pour des stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses qui cibleraient la télomérase et les télomères. Structure et fonctions des télomères Les télomères préservent l'intégrité du matériel génétique au cours du cycle cellulaire et participent à l'architecture fonctionnelle des chromosomes. L'ADN télomérique est de nature répétée. Il est raccourci à chaque division cellulaire car la réplication des extrémités d'une molécule d'ADN linéaire est incomplète [6] (Figure 1 ). L'érosion réplicative des télomères peut être compensée par l'action de la télomérase, une transcriptase inverse spécialisée qui se sert d'un ARN matrice spécifique pour allonger le brin 3' des > Dans les cellules somatiques humaines, les télomères raccourcissent au rythme des divisions cellulaires, jusqu'à l'apparition de télomères dysfonctionnels qui induisent la sénescence ou l'apoptose selon le type cellulaire. Deux études viennent d'être publiées montrant qu'un dysfonctionnement télomérique chez la souris supprime la formation de cancers en déclenchant la sénescence. Ces résultats renforcent la notion que la sénescence est un mécanisme qui limite la prolifération tumorale et suggèrent de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant sélectivement certaines fonctions télomériques. Toutefois, une question importante reste sans réponse : est-ce que l'érosion des télomères limite la formation des cancers chez l'homme ? < A. Londoño-Vallejo : Laboratoire
doi:10.1051/medsci/2008244383 pmid:18405637 fatcat:uv4sw7ckhraipiprnv7apvtnma