Technological aspects of the pharmaceutical development of the ranolazine-based drug
Технологические аспекты фармацевтической разработки лекарственного средства на основе ранолазина
V.B. Klimashevich, Republican Unitary Enterprise «ACADEMPHARM», O.A. Kazyuchits, A.I. Zhebentyaev, V.V. Gudovich, E.E. Nasennikova, Republican Unitary Enterprise «ACADEMPHARM», Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Republican Unitary Enterprise «ACADEMPHARM», Republican Unitary Enterprise «ACADEMPHARM»
2019
Vestnik of Vitebsk State Medical University
Vestnik VGMU. 2019;18(4):98-112. Резюме. Цель работы -на основании исследования закономерностей высвобождения ранолазина из матричных таблеток разработать генерическое лекарственное средство, выявить основные риски для качества целевого продукта на стадии разработки состава и технологии получения готовой лекарственной формы. Материал и методы. Оценка эквивалентности в тесте сравнительной кинетики растворения in vitro таблеток исследуемых вариантов и таблеток оригинального препарата проведена в
more »
... ледующих фармакопейных средах растворения: 0,1 М раствор HCl с pH 1,2, ацетатный буфер с рН 4,5, фосфатный буфер с рН 6,8, 0,1 М раствор HCl (рН 1,2) со сменой через 2 часа на фосфатный буферный раствор (рН 6,8). В среде со сменой рН с 1,2 на 6,8 проведен двухфакторный дисперсионный анализ. Окончательная оптимизация состава лекарственного средства на основе ранолазина осуществлена в результате проведения полного факторного эксперимента 2 3 . Результаты. Исследовано высвобождение ранолазина из таблеток пролонгированного действия, полученных на основе комбинированной матричной системы из рН-независимого и рН-зависимого полимеров, в фармакопейных средах с рН 1,2, 4,5 и 6,8. В среде со сменой рН с 1,2 на 6,8 в результате проведения двухфакторного дисперсионного анализа выявлены факторы (тип рН-зависимого и рН-независимого полимера), значительно влияющие на высвобождение ранолазина в изучаемых временных точках. В качестве рН-независимых полимеров использованы: Methocel E10M Premium CR, Methocel К100M Premium CR; в качестве рН-зависимых полимеров использованы: Eudragit L 100-55, Kollicoat MAE 100P, Carbopol 974 P. Разработан состав гидрофильной матрицы, который обеспечивает эквивалентные профили растворения с оригинальным лекарственным средством в тесте сравнительной кинетики растворения in vitro во всех исследуемых средах. Оптимизирован состав нефункциональных эксципиентов с помощью полного факторного эксперимента 2 3 . Заключение. В ходе фармацевтической разработки состава и технологии получения выявлены следующие риски для качества генерического лекарственного средства на основе ранолазина: тип и марка рН-зависимого и рНнезависимого полимера матрицы, количество нематрицеобразующих вспомогательных веществ в таблетке, тип оборудования и усилие прессования, а также геометрические характеристики таблетки. Ключевые слова: ранолазин, пролонгированное действие, матричные таблетки, рН-зависимый полимер, рНнезависимый полимер. Abstract. Objectives. To develop a generic drug, identify the main risks to the quality of the target product at the stage of the 99 ВЕСТНИК ВИТЕБСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА, 2019, ТОМ 18, №4 development of its composition and technology for the production of the finished dosage form, taking the results of the study of the regularities of the ranolazine release from matrix tablets as the basis. Material and methods. The equivalence assessment in the test of the comparative kinetics of in vitro dissolution of the tablets of the studied variants and tablets of the original drug was carried out in the following pharmacopoeial dissolution media: 0.1 M HCl solution with pH 1.2, acetate buffer with pH 4.5, phosphate buffer with pH 6.8, 0.1 M HCl solution (pH 1.2) with a change in 2 hours to phosphate buffer solution (pH 6.8). In the medium with a pH change from 1.2 to 6.8, two-factor dispersion analysis was performed. The final optimization of the composition of the drug based on ranolazine was carried out as a result of the full factorial experiment 2 3 . Results. The release of ranolazine from prolonged action tablets, obtained on the basis of a combined matrix system from pH-independent and pH-dependent polymers, was studied in pharmacopoeial media with pH 1.2, 4.5 and 6.8. In the medium with pH change from 1.2 to 6.8, as a result of the made two-factor analysis of variance, factors (type of pHdependent and pH-independent polymer) were identified that significantly affect the release of ranolazine at the time points studied. The following polymers were used as pH-independent: Methocel E10M Premium CR, Methocel K100M Premium CR; the following polymers were used as pH-dependent: Eudragit L 100-55, Kollicoat MAE 100P, Carbopol 974 P. The composition of the hydrophilic matrix was developed, that provides dissolution profiles equivalent to the original drug in the test of comparative in vitro dissolution kinetics in all media studied. The composition of nonfunctional excipients was optimized using the full factorial experiment 2 3 . Conclusions. During the pharmaceutical development of the composition and production technology, the following risks to the quality of ranolazine-based generic product were revealed: the type and brand of pH-dependent and pH-independent polymer matrix, the number of non-matrix-forming substances in the tablet, the type of equipment and pressing force, as well as geometric characteristics of the tablet.
doi:10.22263/2312-4156.2019.4.98
fatcat:msehb7ulnfaxpc3e3xowbzuckm
