Da rMoPh durch zahlreiche endogene Liganden nach massiver Zellnekrose aktiviert werden, stimulierten wir Knochenmark-abstammende dendritische Zellen (BMDCs) mit TLR-Liganden, ROS, Ahr-Liganden und Überständen von nekrotischen TECs (NS) in vitro. Die Überstände von nekrotischen TECs (NS), Ahr-Liganden und ROS induzierten eine IL-22 Ausschüttung in Knochenmarkabstammenden dendritischen Zellen (BMDCs). Eine TLR4-Blockade reduzierte die NS-induzierte Produktion signifikant, wobei nur die

more »

... von TLR4, jedoch nicht die von TLR2/9, zu einer Produktion signifikanter Mengen an IL-22 durch BMDCs führte. Um seine funktionelle und physiologische Rolle zu untersuchen, wurden den Mäusen mit anti-IL-22-Antikörper, TLR4-Antikörper oder einem Kontroll-IgG-Antikörper vom Tag 2-4 postischämisch retroorbital injiziert und die Nieren wurden am Tag 5 analysiert. Die IL-22 Blockade, sowie auch die TLR-4 Blockade, verstärkte den tubulären Schaden, auffallend durch mehr nekrotische Tubuli (PAS-Färbung), reduzierte lebende distale Tubuli (THP und Lectin-Färbung) und erhöhte Expression der Schadens-und Entzündungsmarker wie πGTP, Kim-1, TGF-β, MCP-1 und TNF-α. Die TLR-4 Blockade verringerte die intrarenalen Populationen von CD11b + CD103 -IL-22 + , CD11b + CD103 + IL-22 + und CD11c + IL-22 + Zellen, sowie auch die IL-22 Expression in den ischämischen Nieren signifikant. Aus unseren Ergebnissen schließen wir, dass nekrotische Tubuli endogene Agonisten des TLR4 der intrarenalen CD11b + /CD103 + oder CD11b + /CD103 -mononukleären Phagozyten ausschütten, um deren Produktion von IL-22 anzuregen. IL-22 wiederum trägt zum Überleben von TECs und der tubulären Regeneration -mutmaßlich durch renale Progenitorzellen -über den STAT3/ERK Signaltransuduktionsweg. IL-22 ist daher ein wichtiger Mediator der Nierenregeneration während des akuten Nierenschadens. Die Rolle der intrarenalen mononukleären Phagozyten ist hierbei nicht überflüssig, da eine direkte TLR-Stimulation der überlebenden TECs das Überleben oder die Reparaturmechanismen nicht beeinflusst. Diese Daten zeigen erstmalig die Rolle von renalen mononukleären Phagozyten, IL-22 und TLR in der Nierenregeneration.