Clinical significance of T315I ABL kinase domain mutation detection in patients resistant to imatinib mesylate therapy

Ivana Horvat, Margareta Radic Antolic, Renata Zadro, Dubravka Sertic, Boris Labar
2010 Biochemia Medica  
Kli nič ka zna čaj no st ot kri va nja mu ta ci je T315I u do me ni ABL ki na ze kod bo les ni ka re zis ten tnih na li je če nje ima ti nib me si la tom Cli ni cal sig ni can ce of T315I ABL ki na se do main mu ta tion de tec tion in pa tien ts re sis ta nt to ima ti nib me syla te the ra py Iva na Hor vat 1 , Mar ga re ta Radić An to lic 2 , Re na ta Zad ro 2* , Dub rav ka Sertić 3 , Bo ris La bar 3 1 Divi sion of La bo ra to ry Diag nos ti cs, Uni ver si ty Hos pi tal of Trau ma to lo gy,
more » ... rau ma to lo gy, Zag reb, Croa tia 2 De par tme nt of La bo ra to ry Diag nos ti cs, Uni ver si ty Hos pi tal Cen tre Zag reb, Zag reb, Croa tia 3 Hema to lo gy Di vi sion, De par tme nt of In ter nal Me di ci ne, Uni ver si ty Hos pi tal Cen tre Zag reb, Zag reb, Croa tia *Cor res pon di ng aut hor: rzad ro@ mef.hr Sažetak Uvod: Kro nič na mi je loič na leu ke mi ja (en gl. chro nic mye loid leu ke mia, CML) je mi je lop ro li fe ra tiv na bo le st ko ju ka rak te ri zi ra pri sut no st fu zij skog ge na bcrabl i pos lje dič no fu zij skog pro tei na bcr-abl. Ia ko je ot kri će in hi bi to ra ti ro zi nki na ze (en gl. tyro si ne ki na se in hi bi tor, TKI), ima ti nib me si la ta (IM) po bolj šalo li je če nje boles ni ka obo lje lih od CML, dio bo les ni ka raz vi ja re zis ten ci ju na li jek, što do vo di do po vi še ne ra zi ne bcr-abl pri je pi sa. Je dan od mo gu ćih raz lo ga te re zis ten ci je su mu ta ci je u do me ni ABL ki na ze. Ne ke se mu ta ci je mo gu prevla da ti po ve ća njem do ze li je ka ili prim je nom no ve ge ne ra ci je TKI. Je di na muta ci ja re zis ten tna na tre nut no dos tup ne TKI je st T315I. Cilj ovog is tra ži va nja bio je ot kri ti da li je pri sut no st T315I kod bo les ni ka re zis ten tnih na li je če nje ima ti nib me si la tom po ve za na s po ve ća nom ili nep re kid no vi so kom ra zi nom bcr-abl pri je pi sa. Ta ko đer, cilj je bio procije ni ti mo gu ću raz li ku u ra zi ni bcr-abl pri je pi sa kod bo les ni ka re zis ten tnih na li je če nje ima ti nib me si la tom sa i bez T315I mu ta ci je. Is pi ta ni ci i me to de: U is pi ti va nje su bila uk lju čena 24 bo les ni ka obo lje la od CML s neod go va ra ju ćim od go vo rom na li je čenje ima ti nib me si la tom. Prove de na je kvan ti ta tiv na lan ča na reak ci ja po li me ra zom u stvar nom vre me nu (en gl. real ti me quan ti ta ti ve polyme sa re chain reac tion, RQ-PCR) pre ma pro toko lu ud ru že nja Eu ro pa pro tiv ra ka (en gl. Eu ro pe Again st Can cer), a za do ka ziva nje mu ta ci je T315I rab lje na je me to da alel spe ci č ne oli go nuk leo tid ne PCR (en gl. al le le spe ci c oli go nuc leo ti de PCR, ASO PCR). Re zul ta ti: Kod 4 od 24 bo les ni ka do ka za na je mu ta ci ja T315I (17%). Iz ra čunat je i me di jan om je ra bcr-abl/abl ko ji je iz no sio 19% za bo les ni ke s T315I mu ta ci jom i 13% za bo les ni ke bez mu ta ci je, no raz li ka iz me đu tih dvi ju sku pina ni je bi la sta tis tič ki zna čaj na (P = 0,394) Zak lju čak: Do ka zi va nje pri sut nos ti mu ta ci je T315I ključ no je u te ra pij skom pris tu pu bo les ni ci ma s CML, bu du ći da je li je čenje iz bo ra za no si te lje te mu taci je tran splan ta ci ja ma tič nih sta ni ca. Ključ ne ri je či: kro nič na mi je loič na leu ke mi ja; re zis ten ci ja na ima ti nib me silat; mu ta ci ja T315I Ab stra ct Bac kgrou nd: Chro nic mye loid leu ke mia (CML) is a mye lop ro li fe ra ti ve disea se charac te ri zed by the pre sen ce of bcr-a bl fu sion ge ne and con sequently bcr-a bl fu sion pro tein. Al thou gh the dis co ve ry of tyro si ne ki na se inhi bitor (TKI), ima ti nib me syla te (IM), im pro ved the treat me nt of CML pa tien ts, a pro por tion of pa tien ts de ve lop re sis tan ce to the drug re sul ti ng in in creased bcr-a bl le vel. One of pos sib le rea so ns for re sistan ce are the mu ta tio ns in ABL ki na se do main. So me mu tations can be over co me by in crea si ng the drug do se or by usi ng the new ge ne ra tion of TKI. The only mu ta tion re sis ta nt to cur ren tly avai lab le TKI is T315I. The aim of this stu dy was to de te ct if the presen ce of T315I in pa tien ts re sis ta nt to ima ti nib me syla te the ra py is as so cia ted wi th the in crea se or con stan tly hi gh bcr-a bl le vel. We al so ai med to as se ss the pos sib le di e ren ce in bcr-a bl le vel in ima ti ni b-re sis ta nt pa tien ts wi th and wit hout T315I mu ta tion. Ma te ria ls and met ho ds: The stu dy in clu ded 24 CML pa tien ts wi th inadequa te res pon se to IM the ra py. Real ti me quan ti ta ti ve PCR was per for med ac cor di ng to Eu ro pe Again st Can cer pro to col and al le le spe ci c oli go nuc leo tide PCR was used for T315I mu ta tion de tec tion. Re sul ts: T315I was de tec ted in 4 out of 24 pa tien ts (17%). Cal cu la ted me dian bcr-a bl/abl le ve ls we re 19% for T315I po si ti ve and 13% for T315I ne ga ti ve patien ts, but the di e ren ce was not sta tis ti cal ly sig ni ca nt (P = 0.394). Con clu sio ns: T315I de tec tion is es sen tial in the ra py ap proa ch for CML patien ts as the treat me nt of choi ce for T315I car rie rs is ste m-ce ll tran splan tation. Keywor ds: chro nic mye loid leu ke mia; ima ti nib me syla te re sis tan ce; T315I mu ta tion Pris tig lo: 16. stu de nog 2009. Re cei ved: No vem ber 16, 2009 Prih vaće no: 16. pro sin ca 2009.
doi:10.11613/bm.2010.009 fatcat:72gifr7wwvhv5f6fab3h7at46q