Role of murine double Minute-2 in diabetic kidney disease [thesis]

Anaïs Rocañín Arjó
2017
"Murine double minute 2" (Mdm2) ist eine E3-Ubiquitin-Ligase, die das Zellwachstum via Inhibition des Tumorsupressorproteins p53 fördert. Die Blockade dieses Enzyms durch das Kleinmolekül Nutlin-3a wird derzeit wegen seines potentiellen Nutzens in der Krebstherapie in klinischen Studien getestet. Die möglichen Nebenwirkungen von Nutlin-3a in gesunden Geweben, bedingt durch die Störung der Zellhomöostase auf Grund Konzentrationsverschiebungen zwischen p53 und Mdm2, geben jedoch Anlass zur Sorge.
more » ... h Anlass zur Sorge. In einem acute-kidney-injury(AKI)-Mausmodell zeigte die Verabreichung von Nutlin-3a eine verminderte Heilungsfähigkeit. Zudem zeigte die spezifische Mdm2-Deletion in Podozyten und Tubuluszellen eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einhergehend mit der Einleitung von Podoptosis (p53-overexpression dependent cell death). Auf Grund dieser Beobachtungen stellten wir die Hypothese auf, dass die Gabe von Nutlin-3a in gesunden Mäusen die Nierenfunktion durch Podoptosis der Podozyten und Tubuluszellen schädigt. Im Einklang mit der Hypothese beobachteten wir durch die Stimulation von Mauspodozyten- und Maustubuluszell-Kulturen mit Nutlin-3a vermehrten Zelluntergang. Zudem verursachte die Nutlin-3a-Verabreichung in gesunden Mäusen die Stabilisierung von p53 mit resultierender Funktionsbeeinträchtigung der glomerulären Filtrationsbarriere und Albuminurie aufgrund einer Podocytopenie. Es konnte weiterhin eine vermehrte Makrophageninfiltration, eine Hochregulation von Markern der Tubulusschädigung und Entzündungsreaktion, sowie erhöhtes Blut-Harnstoff-Stickstoff beobachtet werden. Bei der Planung einer Nutlin-3a-Therapie, muss deshalb eine potentielle Nierenschädigung nach Blockade von Mdm2 Berücksichtigung finden. Da sich eine Mdm2-Blockade in chronischen Glomerulopathien durch die Inhibition der mitotischen Katastrophe auch positiv auswirken kann, stellten wir die Hypothse auf, dass Nutlin-3a die diabetischen Nephropathie verbessern kann, indem Entzündungsreaktion und die mitotische Katastrophe in Podozyten unterdrü [...]
doi:10.5282/edoc.21362 fatcat:6zw45yoxmfgdtjtkpqdoprrmxa