Der elektrogene Natriumtransport wird im distalen Colon durch den Epithelialen Natrium-Kanal (ENaC) kontrolliert. Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ist die Induktion des ENaC reduziert, wofür hauptsächlich die Hemmung der Transkription des ENaC durch pro- inflammatorische Zytokine wie TNF-α verantwortlich ist. Dies kann therapeutisch durch den Einsatz von Glucocorticoiden (GC) überwunden werden, die neben einer allgemeinen anti-inflammatorischen Wirkung auch einen schnellen

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... ieg der Na+-Resorption zur Folge haben. Während für die ENaC- Induktion durch Mineralocorticoide eine Antagonisierung durch TNF-α nachgewiesen werden konnte, wurde das Zusammenspiel von GC und TNF-α im Hinblick auf die ENaC-Regulation bisher noch nicht untersucht. Daher wurde im ersten Projektteil dieser Arbeit der Einfluss von TNF-α auf die ENaC-Induktion durch das synthetische Glucocorticoid Dexamethason im distalen Rattencolon und in der humanen Colon-Zelllinie HT-29/B6-GR charakterisiert. In beiden Systemen konnte nachgewiesen werden, dass Dexamethason nicht nur der TNF-α-vermittelten Inhibition des ENaC entgegenwirkte, sondern sogar eine synergistische Induktion des ENaC-abhängigen Na+-Transports verursachte. Dieser Synergismus resultierte aus einer durch TNF-α vermittelten Stabilisierung der mRNA des Glucocorticoidrezeptors (GR) und einer daraus folgenden Steigerung des GR- Proteinniveaus im Zusammenspiel mit der Aktivierung des GR durch Dexamethason. Parallel dazu wurde die Transkription der β- und γ-Untereinheit des ENaC gesteigert, wodurch es zu einer erhöhten ENaC-vermittelten Na+-Resorption kam. Weiterhin konnte demonstriert werden, dass für den beobachteten Synergismus die MAP-Kinase p38 eine entscheidende Rolle spielt. Die Beobachtung eines synergistischen Effekts von TNF-α und Dexamethason bei der Induktion des ENaC- vermittelten Na+-Transports liefert eine Erklärung für die schnelle und ausgeprägte Resorptionssteigerung und anti-diarrhoische Wirkung von Glucocorticoiden bei der Behandlung von CED. Neben Gluc [...]