Molekulare Identifizierung und funktionelle Charakterisierung der K+-Kanal-Ausstattung auditorischer Haarsinneszellen

Marlen Dierich, Leitner, Michael (Dr.), Medizin
2021
Hintergrund: Die präzise Verarbeitung von auditiven Reizen wird durch äußere (ÄHZ) und innere Haarsinneszellen (IHZ) im Corti´schen Organ gewährleistet. Da die physiologischen Aufgaben (kochleäre Verstärkung und synaptische Übertragung) dieser Zellen vom Rezeptorpotential angetrieben werden, sind Form und Amplitude dieser Potentialänderungen essentiell für die Funktion der Sinneszellen. Die Charakteristika der Rezeptorpotentiale hängen dabei von der Aktivität der apikalen mechano-elektrischen
more » ... ansduktionskanäle und von basolateralen K+-Leitfähigkeiten ab. Diese Leitfähigkeiten wurden aufgrund ihrer biophysikalischen Eigenschaften als IK,f, IK,n und IK,s klassifiziert. Die Ionenkanäle und deren Interaktionspartner, die diese K+-Leitfähigkeiten hervorbringen, sind weitestgehend unbekannt. Ziele der Arbeit: Die Ziele dieser Doktorarbeit waren es, (I.) die Relevanz eines möglichen Interaktionspartners (das Enzym β-Sekretase 1; BACE1) der K+-Kanäle in ÄHZ zu untersuchen, und (II.) die K+-Kanaluntereinheiten, welche die IK,s Komponente in IHZ von Mäusen ausmachen, zu entschlüsseln, sowie deren physiologische Aufgaben anhand von Computermodellen zu bestimmen. Ergebnisse zu BACE1: Ich konnte zeigen, dass der signifikante Hörverlust der BACE1-/- Mäuse durch Desorganisation der synaptischen Verbindungen zwischen IHZ und auditorischen Nervenfasern und durch eine stark verringerte Myelinisierung dieser Nervenfasern hervorgerufen wird. Dabei ist BACE1 für die Entwicklung der kochleären Nervenfasern, nicht jedoch für die Aufrechterhaltung der Myelinisierung von Bedeutung. Außerdem konnte ich Neuregulin-1 als BACE1-Substrat identifizieren, das die Organisation der Nervenfasern in der Cochlea vermittelt. BACE1 ist also entgegen unserer Ausgangshypothese kein Interaktionspartner von K+-Kanälen in Haarsinneszellen, jedoch unabkömmlich für sensitives Hören. Da die Inhibition von BACE1 ein populärer Ansatz zur Therapie der Alzheimer-Krankheit ist, war es wichtig zu prüfen, ob entsprechende Medikamente Auswirkungen auf die Hörleistu [...]
doi:10.17192/z2021.0013 fatcat:xwzg7pik4nhkdeqyn4pwxiqxym