Alterações hematológicas e hemostáticas induzidas pela clofazimina e claritromicina em ratos [thesis]

Flávia Aparecida Paina
A Deus, pela presença constante, iluminando minha vida, orientando meus caminhos e me dando sabedoria para seguir sempre Seus preceitos. À professora Ana Maria de Souza, pela oportunidade e confiança em meu trabalho, pelos ensinamentos e colocações sempre pertinentes, pelo respeito e apoio constantes, pelo discernimento e lucidez que nos direciona, pela virtude tão nobre de saber ouvir. Admirável profissional e ser humano. À professora Regina Helena Costa Queiroz, pela colaboração neste
more » ... ração neste projeto, pelas orientações e apoio, fundamentais na realização deste trabalho. Ao professor Marcelo Dias Baruffi, pela colaboração na realização dos exames bioquímicos. Ao professor Sérgio de Albuquerque, por ceder espaço para o alojamento dos animais. Ao professor Oswaldo de Freitas, por ceder o microscópio para a fotografia de algumas lâminas. Às funcionárias Zita Maria de Oliveira Gregório e Solange Bocardo, pela colaboração na realização dos experimentos. Às funcionárias Sônia Aparecida Carvalho Dreossi e Luisa Helena Dias Costa, pela realização das dosagens de concentrações plasmáticas e exames bioquímicos, respectivamente. Aos funcionários: Geórgius, pela colaboração nos cuidados com os animais; Ronaldo e Flávia, do biotério da FCFRP, pela boa vontade e atenção. À amiga Rita de Cássia Figueiredo, pela ajuda significativa na realização dos experimentos, pela amizade, companheirismo e apoio. Aos colegas do laboratório de Hematologia Clínica: Felipe Saldanha de Araújo, Lívia Andrade Cruz, Elainy Patrícia Lino Gasparotto e Iêda Maria Martinez Paino, pela convivência agradável e amizade. À minha amiga Cristiane, pelo apoio e força constantes, me auxiliando em todos os momentos da minha vida em Ribeirão Preto. A todos os meus amigos do Madrigal-Revivis -coral da USP/Ribeirão, do sexteto Ihu, e das bandas Batuque Vocal e MPBco sem saída, dos quais eu faço parte, que me ajudaram a levar a vida em Ribeirão Preto de uma forma mais leve e poética, em especial o maestro Sergio e os amigos Talita, Valentino, Regina e Eduardo. A todos os professores queridos da Universidade Federal de Alfenas, que me ensinaram a função tão nobre de ser farmacêutica, com ética e profissionalismo e, acima de tudo, com respeito ao paciente. Em especial, meus agradecimentos à minha amiga e professora Maria de Fátima Sant'Anna, por me orientar no meu trabalho de iniciação científica, quando começava a trilhar os verdadeiros rumos do meu caminho profissional, e também aos professores de Hematologia Clínica, Selmo de Ávila Lima e Stella Maris da Silveira Duarte, através dos quais eu comecei a direcionar o que, de fato, queria seguir na carreira acadêmica. Aos ratos Wistar, modelos experimentais que involuntariamente doaram suas vidas para a realização deste trabalho. À Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto -USP, pela oportunidade de realização do curso de Mestrado. À Capes, pela concessão de bolsa de Mestrado. A todos que, de alguma forma, contribuíram para a realização deste trabalho. "Eu pedi força... E Deus me deu dificuldades para me fazer forte. Eu pedi sabedoria... E Deus me deu problemas para resolver. Eu pedi prosperidade... E Deus me deu cérebro e músculos para trabalhar. Eu pedi coragem... E Deus me deu perigos para superar. Eu pedi amor... E Deus me deu pessoas com problemas para ajudar. Eu pedi favores... E Deus me deu oportunidades. Eu não recebi nada que pedi... Mas tive tudo o que precisava." (Trecho do pensamento popular "A lição da borboleta") RESUMO PAINA, F.A. Alterações hematológicas e hemostáticas induzidas pela clofazimina e claritromicina em ratos. 2007. 127f. Dissertação (Mestrado) -Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2007. Claritromicina e clofazimina têm sido utilizadas no tratamento da hanseníase e tuberculose e também em infecções pelo complexo Mycobacterium avium, complicação comum em pacientes que se encontram em estágios avançados da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Como os dados sobre a toxicidade de esquemas terapêuticos que incluem estes fármacos são escassos, o presente estudo teve como objetivo determinar os efeitos adversos destas terapias, por meio da avaliação dos parâmetros hematológicos, hemostáticos e bioquímicos e a correlação destes parâmetros com as doses testadas e destas com a concentração plasmática dos medicamentos administrados, intraperitonealmente, em ratos machos Wistar, em monoterapia, em regime de doses única (50, 100 e 200mg/kg de peso) e múltipla (100mg/kg). Clofazimina, em regime de dose única, provocou aumento no número de eritrócitos e redução dos índices eritrocitométricos VCM e CHCM. Em regime de dose múltipla, claritromicina provocou aumento de leucócitos e de células mono e polimorfonucleares. Ambos os fármacos, em dose única, parecem inverter a proporção entre células mono e polimorfonucleares. Foi observado aumento do número de células polimorfonucleares e células em degeneração, ocasionados tanto por clofazimina como pela claritromicina. Em regime de dose única, clofazimina e claritromicina prolongaram o TP. Claritromicina, quando administrada em dose múltipla, causou este mesmo efeito e também o prolongamento do TTPA. Os resultados da avaliação da função hepática mostraram resultados inconclusivos com relação às dosagens de AST, ALT e fosfatase alcalina, porém, foi observado aumento dos níveis plasmáticos de γ-GT provocado pela clofazimina, em regime de dose única. Claritromicina induziu aumento dos níveis de γ-GT, em regime de doses única e múltipla, e provocou elevação de bilirrubinas total e direta, em dose única. Houve aumento das concentrações plasmáticas dos fármacos à medida que as doses administradas aumentaram, apesar da claritromicina exibir um comportamento farmacocinético não-linear. Portanto, clofazimina e claritromicina provocam alterações hematológicas, hemostáticas e bioquímicas e os resultados de concentração plasmática são valiosos para avaliação de efeitos adversos em estudos comparativos de monoterapia e associação entre os medicamentos. Palavras-chave: Alterações hematológicas. Clofazimina. Claritromicina. ABSTRACT PAINA, F.A. Hematological and hemostatic alterations induced by clofazimine and clarithromycin in rats. 2007. 127f. Dissertation (Master) -Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2007. Clarithromycin and clofazimine have been used to treat leprosy and tuberculosis as well as infections of Mycobacterium avium complex, an ordinary complication in patients who are in advanced stage of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). As the data about the toxicity of therapeutic schemes including those drugs are scarce, this research had the aim to determine the adverse effects of those therapies, through the evaluation of hematological, hemostatic and biochemical parameters and the relationship between these parameters and doses tested and between doses and plasma concentrations of drugs administered intraperitoneally, in male Wistar rats, in monotherapy, in single (50, 100 and 200mg/kg body wt), and multiple (100mg/kg body wt) doses regime. Clofazimine, in single dose regime, increased the number of erythrocytes, and it decreased the red cells indices MCV and MCHC. In multiple dose regime, clarithromycin increased the number of leukocytes and mononuclear and polymorphonuclear cells. Both the drugs, in single dose, seem to invert the proportion between mononuclear and polymorphonuclear cells. It was observed an increase in the number of polymorphonuclear cells and cells under degeneration caused by clofazimine and clarithromycin. In single dose regime, clofazimine and clarithromycin prolonged PT. When clarithromycin was administered in multiple dose, it brought about this same effect and also it prolonged aPTT. The results of hepatic function evaluation showed inconclusive results about AST, ALT and alkaline phosphatase levels, but it was observed an increase of U-GGT plasma levels provoked by clofazimine, in single dose regime. Clarithromycin brought about an increase of U-GGT plasma levels, in single and multiple dose regime, and caused an increase of total and direct bilirrubin, in single dose. An increase of plasma concentration of drugs was observed as administered doses were increased, though clarithromycin has nonlinear pharmacokinetics behavior. Therefore, clofazimine and clarithromycin induce hematological, hemostatic and biochemical alterations and the results of plasmatic concentration are valuable to evaluate adverse effects in comparative research of monotherapy and association between drugs.
doi:10.11606/d.60.2007.tde-17052007-103926 fatcat:3n3y7ueen5hibiphcqukos26r4