Macrolide계 항생제는 호흡기 감염의 대표적인 치료제로 macrocyclic lactone ring을 포함하고 있어 서 macrolide 항생제라고 불리고 있으며 이 ring에 한 개 또는 그 이상의 deoxy sugar가 붙어 있다. Macrolides는 그 구조에 따라 14각형(erythromycin, clarithromycin, dirithromycin, roxithromycin), 15각형 (azithromycin), 그리고 16각형(josamycin, midecamycin, rokitamycin, spiramycin)으로 분류된다. Macrolide 항생제는 감수성이 있는 세균의 50S ribosome 에 가역적으로 결합하여 transpeptidation이나 translocation 과정을 방해함으로써 RNA 의존성 단백 합 성을 억제한다. 일반적으로 정균작용을 하며 고농 도로 사용하거나 매우 감수성이 높은 세균에서는 살균작용을 나타낸다. 1950년대부터 천식과 같은

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... 폐질환에서의 macro-lide의 항염증효과에 관한 임상적인 보고가 있었고, 20년 전부터 주로 일본에서 발생하는 미만성 범세 기관지염(diffuse panbronchiolitis) 환자에게 항염증 효과를 위해 macrolide를 저용량으로 장기간 사용 후 생존율이 현저히 증가되었다. 아직까지 macro-lide의 항염증 효과의 기전에 대해서는 명료하게 밝 혀져 있지 않지만, 만성적인 상기도와 하기도 염증 질환에서 14-그리고 15각형 macrolide의 항염증 효 과에 대한 실험적 및 임상적인 논문들이 발표되어 왔다. 지금까지 제기되고 있는 macrolide의 항염증 효과에 대한 임상적인 연구와 항염증 효과의 기전 들을 검토해 보고자 한다. 1. 미만성 범세기관지염(Diffuse Panbronchiolitis; DPB) 미만성 범세기관지염은 1966년 일본에서 처음 기술된 만성 염증성 호흡기질환으로 원인은 확실하 지 않으나 호흡성 세기관지의 만성 염증이 특징이 며, 기관지천식, 폐기종, 만성기관지염, 기관지 확장 증과는 구별되는 질환이다. 다른 나라에서는 거의 보고가 없고, 주로 일본에 널리 퍼져 있는 질환으 로 병리학적으로는 호흡성 세기관지와 종말 세기관 지 주위로 임파구가 침윤되고, 때로는 follicle을 형 성하기도 한다 1) . 이러한 환자들의 BAL(기관지폐포 세척액)에서 지속적인 중성구의 침윤을 보이고 oxidative, proteolytic products에 의해 기도의 손상을 일으키는 특징을 보여 중성구의 침윤과 중성구의 화학주성(chemotatic activity)이 병인에 중요한 역할 을 한다 2) . 임상적으로 만성 기침과, 농성 객담, 호 흡곤란을 보이며, 75%에서 만성 부비동염을 동반 하고, H. influenzae, S. pneumoniae, K. pneumoniae, S. aureus의 감염이 흔하고, 질병이 진행되면 대부 분에서 기관지 확장증이 관찰되며, P. aeruginosa (특히 점액성)가 지속적으로 집락을 형성하고 반복 적으로 감염을 유발하게 된다. 치료는 원인을 아직 모르는 상태이므로 원인치료는 불가능하고 임상경 과에 따른 대증치료, 합병증에 대한 치료와 호흡세 기관지의 염증을 완하시킬 목적으로 스테로이드를 사용해 왔으나 예후는 매우 좋지 않아서, 5년 생존 율은 50%, 10년 생존율은 25%이었다 1) . 1982년 Miyasawa에 의해 처음으로 이 질환에서 erythromycin(EM; 600 mg/일)을 장기간 사용하여 경과가 호전되는 것을 발견하였고, 1992년 Yama-moto가 이중맹검, 대조군 실험을 시행결과 3개월간 투약 후, 대조군에서 단지 15%만이 증상이 호전되 었고, 41%에서 악화가 된 반면, EM(300 mg/일)을 소아감염 : 제 10 권 제 1 호 2003년 48 투여한 군에서는 60%의 호전과 6%만이 악화됨을 보고하였다 3) . Clarithromycin과 azithromycin에서도 그 비슷한 효과가 관찰되었으나, clindamycin, piperacillin, ampicillin, 그 외 16각형의 macrolides(rokitamycin, midecamycin)를 투여시에는 효과가 없었 다. 이러한 macrolide의 투여로 DPB의 10년 생존율 은 90% 이상으로 증가되었고, 그 효과의 기전에 대하여 많은 연구가 되어 왔으나 아직까지도 그 기 전에 대해서는 명료하게 밝혀져 있지 않다. 국내에 서도 14명의 DPB 환자를 대상으로 EM의 소량 장 기투여 효과를 분석하여 그 효과를 보고한 바가 있 다 4) . 저용량의 EM으로는 기관지내의 세균 번식을 억 제할 수 있는 농도에 미치지 못하며, EM 투여로 임상증세, 흉부 X선 소견 및 폐기능 검사가 모두 호전된 환자에서도 객담의 세균배양 결과는 변화가 없는 경우가 대부분이므로 EM의 항생제 효과는 아 닐 것으로 추측하게 되었다. 반면에 EM이 숙주의 면역기능에 영향을 주어 질병을 호전시키는 것으로 생각되며 특히 백혈구에 영향을 준다는 보고 등이 많아 현재까지 EM의 항균 효과 외의 다른 작용 기전에 대해서는 세 가지의 가설 즉, 염증세포, 기 도 세포 및 세균에 대한 macrolide의 작용으로 요 약된다. EM이 중성구의 화학주성(chemotaxis)을 억 제한다는 것이 동물실험에서 증명된바 있으며 5) , EM을 투여받은 DPB 환자의 BAL에서도 cytokine (IL-8, IL-1β)과 중성구의 감소를 확인하였다 2, 6) . EM이 주요한 화학주성 인자인 IL-8의 생성을 억제 하여 기도내의 중성구의 recruit의 수를 감소시키고, 화학주성이 억제되면 호흡기내의 활성화된 중성구 가 감소되어, 2차적으로 중성구에서 분비되는 pro-tease에 의한 조직 손상이 억제되고, 염증반응이 감 소된다고 하였다. DPB 환자의 기도내에 CD8+ cells 특히 cytotoxic T cell의 활성화는 adhesion molecules의 up-regulation을 통해 만성 기관지 염증 에 기여를 하고 7) , 기관지 액에는 임파구, CD3+γ, δ, CD8+, CD11b-, CD8+ HLA-DR+ cells의 절대수가 증가된 소견을 보이나 macrolide의 치료 로 이러한 세포들의 감소를 관찰할 수가 있어 직 접, 혹은 간접적으로 cytotoxic T cells에 대한 억제 를 통해 염증이 감소함을 제기하였다 5) . 최근에는 호산구가 IL-8의 생산과 관계가 있음을 제기하면서, IL-8이 중성구뿐 아니라 호산구에 대 한 화학주성 인자라고 여기게 되었고, IL-8의 분비 로 인한 기도내의 호산구 침윤이 천식의 중요한 병 인 중에 하나라고 생각하게 되었다. 이에 Kohyama 등은 in vitro 실험으로, 14각형 macrolide가 아토피 환자의 호산구에서 IL-8 분비를 감소하게 한다는 것을 관찰하였다 8) . IL-8는 중성구뿐만 아니라 기관 지의 상피세포에서도 분비되는데, 최근 사람의 기 관지 상피세포를 이용하여 macrolide가 IL-8과 같은 proinflammatory cytokines과 chemokine의 발현을 조 절하는 것으로 알려진 activator protein-1와 transcription factor nuclear factor-kappaB(NFKB)를 억제 하여 IL-8 유전자 발현을 억제하는 기전을 제시하 였다 9) . 즉 이것은 in vitro에서 macrolide가 proinflammatory 유전자의 발현을 down-regulate하는 강 력한 증거이나 아직 임상적으로 관련된 기전으로 성립될 수 있는지에 대해서는 밝혀진 바가 없다. 이러한 NFKB activation의 차이는 항염증의 기능이 라는 면에서 스테로이드의 작용 기전과 구분되는 다른 기전이라고 하였다 10) . 그 외에도 macrolide는 in vitro에서 중성구와 호산구의 탈과립에 영향을 미쳐 cytotoxic substance의 방출을 방해하는 것으로 보인다 11) . Macrolide의 기도세포에 대한 작용으로 Goswami 등이 in vitro에서, EM이 인체 기도에서 분비되는 glycoconjugate의 분비를 억제하고, 기도 점액의 분 비를 감소시킨다고 보고하였고 12) , Tamaoki 등은 in vitro에서 기도 점막의 chloride의 분비를 선택적으 로 억제하고, chloride 이온 수송을 억제함으로써, 물이 기도 내강으로 분비되는 것을 감소시킬 수 있 다고 하였다 13) . 기관지의 점액은 P. aeruginosa가 부착하여 정착하기 좋은 장소로서, EM의 점액 분 비를 감소시키는 작용에 의해서 DPB의 임상증상 호전에 기여한다고 하였다. P. aeruginosa(특히 점 액성)는 glycocalyx(점액성 alginate)를 생성하여서, 점막이나 인공 삽입물과 접촉하여 부착하게 되면, 쉽게 biofilm을 형성한다. DPB도 biofilm 질병의 일 종이라 생각되며, Hirakata 등은 동물실험으로 EM 이 P. aeruginosa의 exotoxin A, protease, elastase, phospholipase C의 생성을 억제함으로써, P. aeru-와 비염증이 없는 대조군 10명의 소아에서 macrolide 소량 장기 요법을 실시하여 치료 전후 비세척 액에서 IL-8, IL-1b와 TNF-α의 농도를 측정하여 그 효과를 보고하였는데 34) 치료 전 IL-8, IL-1b와 TNF-α의 농도는 대조군에 비해 의미있게 높았고, 치료 후에 IL-8의 농도는 317.4 rg/mL에서 227.1 rg/mL으로 의미있게 감소하였고(P<0.05), IL-1b의 농도는 412.5 rg/mL에서 41.5 rg/mL으로 감소하였 으며(P<0.05), TNF-α의 농도는 49.8 rg/mL에서 3.9 rg/mL으로 감소되었다(P<0.05). IL-8의 감소는 임상증상의 호전과 유의한 연관성을 보였으며(P< 0.05), IL-1b와 TNF-α의 농도 변화와도 유의한 관 련을 보여 주었다. 만성 부비동염에서의 macrolide의 효과를 요약하 면, 세균에 대해서는 병독성(virulence)의 감소, toxic bacterial products 생성의 억제, biofilm 형성의 감소 와 숙주에 대한 효과로 proinflammatory 유전자 활 성화의 저해, 중성구의 탈과립의 저해, 중성구의 apoptosis의 증가, mucociliary transport의 증가, goblet cell 분비의 감소 등으로 설명되고 있다. 비용종은 천식환자에서 7~13%의 유병률을 보 이며 만성 부비동염과 흔히 동반되며 흔히 다발성 으로 발생하여 비폐색을 일으킨다. 조직학적 소견 은 주로 염증소견으로 호산구로부터 유리된 major basic protein의 영향으로 상피세포의 손상이 흔하고 상피세포층에는 호산구와 비반세포 같은 염증세포 의 침윤을 관찰할 수 있고, 혈장 삼출액으로 생각 소아감염 : 제 10 권 제 1 호 2003년 52 되는 간질의 부종과 함께 상피세포 기저막 비후와 연관된 섬유아세포도 관찰된다. 용종의 원인은 아 직 잘 이해 안되고 있으나, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-8 와 같은 염증성 cytokines뿐만 아니라 호산구, 임파 구, 단핵구의 recruitment에 관여하는 chemokine RANTES가 존재한다. 또한 5-lipooxygenase의 활성 의 증가를 보아 arachidonic pathway도 polyp을 일 으키는데 중요한 역할을 하기도 한다. 최근 in vitro 와 in vivo 연구로 macrolide의 투여로 비용종의 크 기가 감소하고, 비세척에서 IL-8의 감소를 관찰하 였고 35, 36) , 비용종 환자의 polyp을 생검하여 roxi-thromycin으로 혹은 없이 배양하여 fibroblast 성장 에 대한 roxithromycin의 직접적인 효과를 관찰한 결과 roxithromycin이 비용종의 fibroblast 증식을 직 접적으로 억제함을 볼 수 있었다 37) . 최근 국내에서 비용종을 동반한 만성 부비동염에서 내시경적 수술 후에 macrolide(clarithromycin, 8주)를 투여하여 그 효과에 대한 임상연구가 있었는데, 투여받은 62명 의 성인 환자군과 투여받지 않은 38명의 환자군을 비교하였을 때 증상의 호전은 차이가 없었으나 mucociliary clearance with saccharine test가 의미있게 높았고, 비용종의 재발률도 적었다(11% vs 38%) 38) . 결 론 앞에서 살펴본 연구 결과들을 보면 항생제인 macrolides의 항염증 효과는 다양한 기전에 의해 나 타나며, 최근 소아의 CF, 기관지 확장증, 천식 및 만성 부비동염 등에서 그 효과에 대한 임상적인 결 과가 보고되고 있으나 현재까지의 연구 결과들은 연구 설계의 미흡함과 검정력이 낮다는 문제점이 지적되고 있다. 즉, 연구들의 대부분은 이중 맹검 (double blinded)으로 이루어지지 않아 연구자들의 편견을 완전히 배제하지 못하며, 대조군과 함께 한 연구가 드물다. 또 환자군에 대한 명확한 정의가 부족하며(예, 만성 부비동염의 경우 allergic vs nonallergic, infectious vs noninfectious 등), 이러한 연구 를 하기 전에 면역 결핍 혹은 pirmary ciliary dyski-nesia와 같은 다른 원인 인자에 대한 규명이 있어 야겠다. 많은 연구가 macrolide의 면역계와의 상호작용에 관한 기전을 이해하고자 수행되고 있으나 근본적으 로 면역계의 기능에 대한 완전한 이해가 부족하여 아직까지도 명확한 기전을 설명하기는 어려움이 있 다. DPB 같은 질병에서는 저용량, 장기간의 macro-lide의 효과에 대해서는 어느 정도 공감대가 형성되 어 '일반적인 치료'로 되었으나 그 외의 질환에 대 한 효과와 기전에 대해서는 아직까지 연구 단계에 있다. 이를 중단한 후에 어떤 상황이 되는지에 대해 장기간으로 추적한 연구와 그 안전성에 대한 검정 도 필요하다고 하겠다. 그리고 다른 임상적인 측면, 즉 약을 중단하였을 때 어떤 일이 일어날지, 재발 률은 얼마나 될지, 면역계가 다시 한번 up-regulated 될 때 재발의 위험률, 적당한 매일 용량, 면역계에 전신적인 영향으로 호전되는 것인지 아니면 macro-lide의 국소적인 효과인지-이러한 것들이 앞으로 연 구해야 할 문제들이라 하겠다. 한편 macrolide계 항생제의 항균효과 이외의 목 적으로 저용량으로 장기간 사용시 각 개인 및 생태 계에 미치는 영향도 고려하여야 할 것으로 생각된 다. Macrolide계 항생제는 내성균의 출현 및 다른 항생제의 개발로 인해 과거보다 그 용도가 줄었으 나 아직까지 소아 및 성인에서 흔한 mycoplasma, chlamydia, 백일해 등 많은 감염증의 치료에 필수적 인 항생제이다. 이러한 균들에서 다행히 아직 내성 이 문제되지 않으나 A군 연구균은 macrolide 내성 이 이미 임상적으로 우려할만한 수준에 이르렀다. 1970년대의 일본과 1990년대 핀란드에서의 연쇄구 균에 대한 EM 내성균의 출현과 이 지역에서 항생 제의 투여 억제로 인해 내성균의 출현을 감소시킨 대표적인 사례에 대한 임상적 보고가 있어 향후 CF뿐 아니라 다른 질환에서도 내성균의 출현가능 성을 우려하지 않을 수 없다. 소아에서 비교적 흔 한 부비동염 등에 장기적인 사용이 광범위하게 사 용될 경우 내성균의 출현 또는 확산 가능성을 우려 하지 않을 수 없으며, 이에 대한 영향을 평가하여 야 한다. 이상의 남아있는 의문에 대한 대답이 만족하게 이루어진다면 전신적인 스테로이드의 사용으로 인 한 부작용이 없는, 이러한 달리 치료방법이 없는 환자의 치료를 위해서 좀 더 의학적으로 근거를 가 정은희 : Macrolide계 항생제의 항염증 효과 및 이의 임상적 의의 53 진 접근이 이루어질 수 있을 것으로 추측된다. 현 재로서는 저용량의 장기적인 macrolide 치료법은 DPB 같이 불가피한 경우나 연구 목적으로 제한적 으로 사용하고 광범위한 적용은 지양하여야 할 것 으로 생각된다. 참 고 문 헌 1) Kobayashi H. Biofilm disease : its clinical manifestation therapeutic possibilities of macrolides. Am J Med 1995;99:26S-30S. 2) Kadota J, Sakito O, Kohno S, Sawa H, Mukae H, Oda H, et al. 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