Produção de biblioteca de compostos derivados de produtos naturais: síntese e estudo de atividades biológicas [thesis]

Rodrigo Brito de Mello
Há momentos em que você se pega perdido, sem direção, pensando se é realmente capaz de desempenhar o papel que lhe é proposto, ou se realmente pertence ao meio onde você se encontra. Dedico esse trabalho ao Prof. Dr. Flavio Emery pela orientação dada, pela confiança passada e principalmente pela amizade construída. Agradecimentos À minha família Ao Prof. Dr. Flavio da silva Emery pela dedicação empenhada no projeto e em minha formação e pelo espaço cedido para os encontros comemorativos do
more » ... memorativos do laboratório. À CAPES pela bolsa concedida e financiamento do projeto. À FAPESP e o INCT_if pelo financiamento de projetos do QHETEM. Aos amigos do laboratório Morais e Luciana Coitinho, pela colaboração, diversão e bom ambiente de laboratório, em especial Gabriela Bianchi pelo esforço empenhado em me ajudar em meu projeto e participação ativa em minha própria formação. Ao técnico Murilo Helder de Paula pela contribuição no laboratório durante os experimentos. À Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto-USP pelo apoio e disponibilização de laboratório. "A ciência não pode resolver o mistério final da natureza. E isto porque, em última análise, somos parte do mistério que tentamos resolver". ABSTRACT Mello, R. B. Production of library of compounds derived from natural products: Synthesis and study of biological activities. 2014.53f. Dissertation (Master). The present study aimed the semi-synthesis of analogues from important lead compounds (aphidicolin, lausone, lapachol and CAPE) by using medicinal chemistry strategies, such as bioisosterism, addition of functional groups and molecular simplification. Thus, we obtained a library of rational analogues, aiming the manipulation of physicochemical and structural parameters with bioprospecting purposes. We developed more lipophilic aphidicolin derivatives by acylation of the hydroxyl groups present in the structure of this terpene. Attempts towards the development of phosphate salts bioisosters from the hydroxinaftoquinones lapachol and lausone in order to evaluate the influence the pKa in the biological activity of these class compounds as well as to increase the water solubility. In this last case, we observed parallel reactions, as a molecular rearrangement for the formation of the aminonaftoquinones during the study of cycloaddition with cyanides and azides. In addition, we studied the effects of molecular simplification of CAPE (caffeic acid phenethyl ester), to better understand the structural requirements for antitumoral activity of this class of compounds. In the present work we obtained 14 molecules which were also tested for different biological activities. Naftoquinoidais derivatives showed inhibition activity on enzymatic essay on DHODH and on cellular essay. Moreover, simplified molecules from CAPE showed high antitumoral activity and safety in comparison to the control 5-fluorouracil.
doi:10.11606/d.60.2014.tde-17042015-151409 fatcat:gjc3xx5t6zaehcnw2xbwf7quku