Proteins are the most abundant biomolecules in nature and are involved almost in all living processes. Chemical modification of proteins is an efficient strategy to mediate and study the physical and chemical properties and biological functionalities of proteins. Most protein chemical modifications are based on the bioorthogonal reactivities of the side chain functional groups of certain amino acid residues. Among 20 proteinogenic amino acids, cysteine has become the best choice for chemical

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... tein modification, owning to its relative low abundance in proteins, the unique nucleophilicity and low redox potential of its mercaptan group. The recent advances in chemical protein modification via cysteine are comprehensively reviewed and the challenges and applications for future development are discussed. Keywords peptide modification; chemical protein modification; cysteine 蛋白质作为生物大分子在生物体内发挥着重要的 作用, 是生命活动的主要承担者. 氨基酸的种类和序列 是形成蛋白质三维结构的基石, 而翻译后修饰则赋予了 蛋白质不同的生物功能. 蛋白质的翻译后修饰(posttranslational modifications, PTMs) [1] 是在蛋白质翻译后经 历的一个共价加工的过程, 主要是指在一个或者多个氨 基酸残基上引入修饰基团, 从而赋予蛋白质不同的理化 性质与生物功能. 目前对蛋白质翻译后修饰的研究已经 比较深入, 在已经发现的 300 多种类型中 [1] , 主要的形 式包括蛋白质的糖基化 [2] 、磷酸化 [3] 、乙酰化 [4] 以及泛素 化 [5] 等. 随着研究的深入, 科学家们希望利用化学方法 选择性地在特定位点来修饰蛋白质, 从而对蛋白质进行 标记、示踪和改造等 [6] . 例如, 抗体偶联药物(antibodydrug conjugates, ADCs)是通过共价结合的方式将抗体与 细胞毒性药物连接起来的一类药物, 这种化学修饰的方 法将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒性药 物高活性的优点相结合, 可以提高药物的靶向性, 降低 药物的毒副作用 [7] . 聚乙二醇化(PEGylation)是通过化 学方法在蛋白质上连接具有亲水性的聚乙二醇, 蛋白质 药物在聚乙二醇化后可以有效减少与蛋白酶的接触, 提 高药物的稳定性, 延长半衰期 [8] . 通过化学反应对蛋白 质进行荧光标记, 可以使用荧光显微镜观察蛋白质的变