Circadiane Uhren sind endogene Oszillatoren, die tägliche Rhythmen in Physiologie, Metabolismus und Verhalten steuern. Auf molekularem Level wird die Dynamik der circadianen Oszillation über ein genregulatorisches Netzwerk aus transkriptionellen-translationalen Rückkopplungsschleifen gesteuert. Posttranslationale Modifikationen von Uhrproteinen sind für eine präzise Justierung der circadianen Periode essentiell. Dabei spielt die Phosphorylierung von Uhrproteinen für die Regulation von

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... Stabilität und intrazellulärer Lokalisation eine wichtige Rolle. Bisher sind verschiedene Kinasen als Modulatoren der circadianen Uhr charakterisiert worden, jedoch ist eine funktionale Rolle von Protein Phosphatasen bisher nur unzureichend untersucht. In dieser Arbeit wurde mittels eines RNAi-basierten Screenings in oszillierenden humanen Zellen untersucht, ob sich die gezielte Depletion katalytischer Untereinheiten der Serin/Threonin-Phosphatasen auf die normale Oszillationsdynamik auswirkt und welche Rolle ausgewählte Phosphatase-Kandidaten für die posttranslationale Kontrolle des molekularen Oszillators spielen. Die RNAi vermittelte Depletion von Protein Phosphatase 4 führte gewebe- und speziesübergreifend zu einer signifikant kurzen circadianen Periode, während die Überexpression von wildtypischer Pp4c in einer stark reprimierten Amplitude resultierte. Mechanistische Untersuchungen zur funktionellen Relevanz von PP4c für die Regulation der circadianen Uhr zeigten, dass PP4c womöglich eine duale Rolle spielt: Einerseits ist PP4c in die direkte Aktivierung des Bmal1-Promotors über RRE-Elemente involviert. Anderseits wirkt PP4c inhibierend auf die CLOCK/BMAL1-vermittelte, E-Box getriebene Genexpression. Ein favorisiertes Modell fundiert auf der Vermutung, dass eine durch PP4c induzierte Modulation des Phosphorylierungsstatus von BMAL1 zu einem stabilen, aber transktiptionsinaktiven BMAL1 und damit zu einer verstärkten Repression der Uhrgentranskription führt.