In den letzten Jahren stieg die Anzahl der dem Robert Koch Institut gemeldeten Hepatitis-E-Fälle an; ebenso die Anzahl der in PubMed-gelisteten Publikationen. Lange Zeit galt Hepatitis E ausschließlich als Reisekrankheit in Industrienationen. Seit 2008 werden in Industrieländern vermehrt chronische HEV-Infektionen beobachtet, zumeist bei immunsupprimierten Patienten nach Organtransplantation. Chronische HEV-Infektionen sind bisher fast nur für den HEV-Genotyp 3 beschrieben. Unsere Arbeitsgruppe

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... konnte eine Assoziation zwischen verminderten HEV-spezifischen T-Zell-Antworten und einer Chronifizierung der HEV-Infektion zeigen. Bislang liegen keine Daten zu HEV-spezifischen T-Zell-Antworten in Patienten mit akuter HEV-Genotyp 3 Infektion vor. Ribavirin ist die häufigste antivirale Therapie gegen HEV für immunsupprimierte Patienten. Jedoch wurden zunehmend Therapieversagen unter Ribavirin-Einnahme beschrieben. HEV zeigt eine große genetische Diversität ("Quasispezies Population") aufgrund seines RNA Genoms. Antivirale Medikamente wie Ribavirin führen zu einem evolutionären Selektionsdruck auf das Virus. Im ersten Teil meiner Arbeit konzentrierten wir uns auf den Einfluss von Ribavirin auf das HEV-Genom und fanden eine Mutation (G1634R) in der HEV-Polymerase im Zusammenhang mit einem Ribavirin Therapieversagen bei immunsupprimierten Organtransplantierten. Diese Mutation zeigte eine erhöhte Replikationsfähigkeit, jedoch keine Resistenz gegen Ribavirin in vitro. Ergänzend wurde die HEV-Quasispezies-Evolution der HEV-Polymerase durch Tiefensequenzierung untersucht. Für die chronische Hepatitis-E Infektion konnte gezeigt werden, dass die HEV-Quasispezies-Population relativ beständig war über längeren Zeitraum. Jedoch erschienen temporäre Aminosäure Veränderungen während einer Behandlung mit Ribavirin. Im zweiten Teil untersuchten wir in akut infizierten HEV-Genotyp 3 Patienten T-Zell-Antworten und fanden eine breite und starke HEV-spezifische T-Zell-Antwort während und nach einer akuten Infektion. Diese T-Zell-Antworten waren Cross-Genotyp spezifisch gegen ZUSAMMENFASSUNG 5 HEV-Genotyp 1. Dies lässt auf eine mögliche Rolle der T-Zellen in heterologen HEV Infektionen vermuten. Abschließend wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen HEV und Autoimmunhepatitis (AIH) festgestellt. Während unserer Untersuchungen zu HEV-spezifischen T-Zell-Antworten während einer akuten Hepatitis E, konnten HEV-spezifische T-Zell-Antworten in anti-HEV-IgG positiven AIH-Patienten nachgewiesen werden und mit einer erhöhten HEV-Seroprävalenz in Verbindung gebracht werden. Insgesamt ergab diese Arbeit neuartige Erkenntnisse hinsichtlich der HEV-Evolution während der chronischen Hepatitis E durch in vitro und in vivo Studien, die eine Ribavirin-induzierte Mutagenese in der HEV-Polymerase zeigten. Diese Erkenntnisse könnten wichtige Auswirkungen auf eine personalisierte antivirale Therapie haben. Des Weiteren könnte der Nachweis von starken antigen-spezifischen T-Zell-Antworten in einer akuten Hepatitis E ein Hinweis auf die Wichtigkeit von T-Zell-Antworten beim Bekämpfen von HEV sein. Cross-Genotyp-spezifische T-Zell-Antworten in der akuten Hepatitis E könnten einen erheblichen Einfluss auf die Impfstoffentwicklung haben.