Zytoskelett als Target zur Schlaganfalltherapie

Matthias Endres, Humboldt-Universität Zu Berlin, Humboldt-Universität Zu Berlin
2017
Neuroprotektion und Verbesserung der zerebralen Durchblutung stellen die beiden zentralen therapeutischen Ansätze für den ischämischen Schlaganfall dar. In dieser Arbeit stellen wir ein neues experimentelles Konzept vor, welches das neuronale und endotheliale Zytoskelett als therapeutisches Target zur Schlaganfallbehandlung identifiziert. Ungebremster intrazellulärer Kalziumeinstrom durch aktivierte N-methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren und spannungsabhängige Ca++-(VDCC)-Kanäle ist ein
more » ... ender Trigger für den Zelltod nach Schlaganfall. Die Aktivität dieser Kanäle wiederum wird dynamisch durch Veränderungen des Aktin-Zytoskeletts modifiziert, welches u.a. durch das aktindegradierende Protein Gelsolin vermittelt wird. Neurone, denen Gelsolin fehlt (Gelsolin-Null), zeigen einen vermehrten Zelltod und erhöhten Ca++-Einstrom nach Sauerstoff/Glukose Deprivation und weiterhin erhöhte zytosolische Ca++-Spiegel in den Nervenendigungen nach Depolarisation in vitro. Nach transienter zerebraler Ischämie wiesen Gelsolin-Null Mäuse deutlich größere Infarkte im Vergleich zu den Kontrollen auf. Eine akute Behandlung mit Cytochalasin D, einem Pilztoxin, das spezifisch Aktinfilamente depolymerisiert, reduzierte das Schlaganfallvolumen in Gelsolin-Null und Wildtypmäusen auf das gleiche Volumen. Gelsolinaktivierung und Aktindepolymerisierung schützen somit vor Exzitotoxizität und Zelltod nach zerebraler Ischämie. Ein entscheidender Regulator des zerebralen Blutflusses ist die endotheliale NO Synthase (eNOS). Mäuse, denen dieses Enzym fehlt (eNOS-Null Mäuse), entwickeln grössere Infarkte nach fokaler zerebraler Ischämie. In unserer Arbeit zeigen wir, daß das G-Protein Rho Veränderungen im Zytosklett von Endothelzellen bewirkt, die zur eNOS Herunterregulierung führen. Die Behandlung von Mäusen mit Rho Inhibitoren, wie Statinen (HMG-CoA Reduktasehemmern), C3 Transferase von C. botulinum, oder aber mit dem (oben genannten) aktindepolymerisierenden Toxin Cytochalasin D führten zu einer höheren eNOS Aktivität, vermehrtem zerebralem [...]
doi:10.18452/13783 fatcat:hi7zkjzcrrbcrbxhebh5eljuhy