Síntese de biblioteca de derivados quinoidais e quinoxalínicos visando à atividade biológica [thesis]

Márcia Silvana Freire Franco
proporcionado bases que me permitiram crescer através dos estudos, pelo exemplo de vida, a confiança, dedicação e principalmente o amor incondicional. Aos meus irmãos Pedro e Letícia, e meus avós Antônio R. Freire e Antônia M. Freire, ao tio Osvaldo pelos conselhos, incentivos, companheirismo. Aos meus tios Vilma, João, Clara, Paulo e todos os outros que de alguma forma participaram das etapas necessárias para que eu chegasse até aqui. A Angélica Maria Botassari por ter me ajudado na construção
more » ... de um suporte emocional mais sólido. A Jaine A. Rupullo, Isa e Janice por terem me dado suporte em momentos de dificuldades que pareciam intransponíveis. Agradecimento Agradeço, primeiramente, a Deus por me capacitar quando eu me achava incapaz, por ver estradas onde eu via apenas o fim. Por me recordar quando me esqueci, me ensinar quando eu não sabia e me encontrar quando eu perdia a direção. Por ouvir meus segredos mesmo calada e me escutado quando eu falava, tentando compreender. Por tuas mãos seguras que me ajudaram a andar quando os meus olhos não podiam ver. Por me trazer novos sonhos para recomeçar, quando vi meus desmoronarem. Ao meu orientador Prof. Dr Flavio da Silva Emery, por ter aceito me orientar na realização de meu doutorado. Pela confiança, dedicação, paciência e conhecimento compartilhado. Aos meus colegas do laboratório QHETEM que caminharam junto comigo nesta empreitada: Aos colegas de convívio diário da Casa 13, em especial a Simone, Silmara e Fernanda, pela parceria e momentos de descontração. "Isto é uma ordem: Sê firme e corajoso. Não de atemorizes, não tenhas medo, porque o Senhor está contigo em qualquer parte por onde fores." Josué 1, 9 "Caiam mil homens à tua esquerda e dez mil à tua Direita: tu não serás atingido. Porque o Senhor é teu refugio. Escolhestes, por asilo, o Altíssimo." Salmo 90, 7;9 i RESUMO Franco Freire, M. S. Síntese de biblioteca de derivados quinoidais e quinoxalínicos visando a atividade biológica. 2017. 164f. Tese (Doutorado). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto -Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. Nesta tese são apresentados, em dois capítulos, os resultados da reatividade química de quinoxalinas e os estudos visando à síntese de quinona natural, a vegfrecina. Modificações específicas em estruturas privilegiadas, padrões estruturais relevantes para bioatividade, representam uma alternativa viável na busca de novos ligantes para alvos macromoleculares. Neste cenário, as quinoxalinas apresentam destacada importância no âmbito da química medicinal, sendo assim é de grande importância o desenvolvimento de metodologias de funcionalização que conduzam a diversidade molecular deste núcleo. Neste contexto, foram realizadas reações de ativação C -H, como uma estratégia para a síntese de derivados vinil quinoxalinicos, com base na abordagem de Fujiwara-Moritani. Os resultados obtidos com este estudo indicaram que a densidade eletrônica das olefinas utilizadas neste estudo foi determinante para o rendimento reacional. Assim, as reações envolvendo olefinas ricas em elétrons, resultaram em maior rendimento do produto alquenilado, alcançando 89%. A deoxidação ocorreu em rendimentos de 43 -54%, levando a ampliação da coleção de compostos desenvolvidos neste projeto. Os compostos aqui desenvolvidos foram testados quanto à atividade antimicobacteriana, entretanto, nenhum deles apresentou resultados promissores. O segundo capítulo desta tese abordou a síntese da Vegfrecina, que possui seletividade de inibição dos receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), bloqueando a ativação de VEGFR-1 e VEGFR-2 e, consequentemente, interferindo na vascularização, proliferação e metástase tumoral. Nossa estratégia utilizou o intermediário chave 6-Bromo-5,8-dimetoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidroquinazolin-4(1H)ona em reações de aminação de Buchwald Hartwig com três anilinas diferentes. Embora tenhamos obtido três intermediários sintéticos inéditos, em bons rendimentos, a etapa de oxidação não foi promissora, impossibilitando a obtenção da Vegfrecina e de seus análogos. Palavras-chave: 1. Quinoxalina, 2. ativação de C-H, 3. reação de Fujiwara-Moritani, 4. Vegfrecina, 5. aminação de Buchwald Hartwig ii ABSTRACT Franco Freire, M. S. 2017. Synthesis of library of quinoidal and quinoxaline derivatives aiming biological activity. 2017. 164f. Thesis (Doctoral). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto -Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. The study of chemistry reactivity of quinoxalines and the study aiming total syntheses of natural quinone, vegfrecine, are shown in this thesis in two chapters. The specific modifications privileged scaffold represents a promising way following for new macromolecular ligands targets. Considering the great importance of quinoxaline core in medicinal chemistry, the development of efficient methodologies in orther to obtain molecular diversity have attracted large attention. In this context, using Fujiwara-Moritani approach the C-H activation reactions were performed as good strategy in synthesis of vinyl-quinoxaline derivatives. Our results indicated the importance of olefin electron density in the reaction yields. In this way, reactions involving high electron density olefines, results in the high alkenilated products, achieving 89% of yield. The deoxygenation process occurred in yields of 43 until 54. The compounds obtained were tested against Mycobacterium tuberculosis, however no primissing results were observed. The second chapter in this thesis show our attempt to total synthesis of Vegfrecine, that have inhibitory activity of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), Our strategy used the 6-bromo-5,8-dimethoxy-2,2dimethyl-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one in Buchwald Hartwig reaction with three different olefins. Although these new synthetic intermediates were obtained with good yield, the last step of oxidation didn't work. Therefore, it was not possible to obtain the Vegfrecine and its analogous.
doi:10.11606/t.60.2018.tde-22052018-155948 fatcat:ssxc5wjn5fc6fdfa4moffy5bi4