Novel systemic approaches to treatment of HCC
Współczesne możliwości leczenia zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego

Joanna Załuska, Wojciech Melerowicz, Ewa Prochowska, Piotr J. Wysocki
2010 Contemporary Oncology  
Rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma -HCC) jest piątym w kolejności najczęściej występującym nowotworem złośliwym na świecie i stanowi trzecią przyczynę zgonów z powodu nowotworów. Jest oporny na działanie standardowych terapii systemowych, a rokowanie dla chorych na HCC jest złe. Identyfikacja szlaków transdukcji sygnału odpowiedzialnych za wzrost i progresję HCC, takich jak RAS/RAF/MEK/ERK, czy też PI3K/AKT/mTOR wyznaczyła cele molekularne, których zahamowanie przez nowoczesne
more » ... pie może poprawić rezultaty leczenia. W 2007 r. w oparciu o wyniki badania klinicznego III fazy, sorafenib został zarejestrowany do leczenia chorych na zaawansowanego HCC. Inne leki molekularnie ukierunkowane: przeciwciała monoklonalne (bewacizumab, cetuksymab), inhibitory kinazy tyrozynowej (sunitinib, erlotinib, briwanib) i inhibitory kinazy serynowo-treoninowej (temsirolimus, ewerolimus) zostały przebadane w badaniach klinicznych II fazy u chorych na HCC. Obecnie trwają badania III fazy oceniające skuteczność tych preparatów. Celem niniejszego artykułu jest przegląd mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za rozwój i progresję HCC, a także roli i skuteczności nowych terapii celowanych w leczeniu tego nowotworu. Słowa kluczowe: rak wątrobowokomórkowy, inhibitory kinazy tyrozynowej, sorafenib, chemioterapia. Wstęp Rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma -HCC) jest piątym najczęściej występującym nowotworem złośliwym na świecie i stanowi trzecią przyczynę zgonów z powodu nowotworów. W 2000 r. stanowił 7,5% wszystkich nowotworów u mężczyzn i 3,5% u kobiet. W pewnych regionach Azji i Afryki występowanie HCC jest 40 razy częstsze niż w pozostałej części świata, co jest związane z endemicznym występowaniem wirusowego zapalenia wątroby typu B [1-3]. Częstość występowania HCC zwiększa się na całym świecie, ale największy wzrost zaobserwowano w krajach zachodnich, zwłaszcza ze względu na częste występowanie wirusowego zapalenia wątroby typu C [4]. W krajach tych 30-40% przypadków HCC jest rozpoznawanych we wczesnym stadium, co stwarza możliwość całkowitego wyleczenia po zastosowaniu leczenia miejscowego (resekcje chirurgiczne, zabiegi termoablacji). Około 70% chorych na HCC rozpoznanego we wczesnym stadium zaawansowania przeżywa 5 lat. Niestety, miejscowo zaawansowany lub nawrotowy (po leczeniu miejscowym) HCC ma złe rokowanie, wynikające z niewielkiej efektywności leczenia systemowego i współistniejących zaburzeń funkcji wątroby. Tradycyjna chemioterapia nie umożliwiała wydłużenia czasu przeżycia całkowitego (OS) u osób z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym HCC. Postęp wiedzy w zakresie biologii i biotechnologii HCC umożliwił jednak stworzenie nowoczesnych terapii ukierunkowanych molekularnie do leczenia HCC. Celem niniejszego artykułu jest omówienie mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za rozwój i progresję HCC, a także przestawienie terapii celowanych stosowanych w leczeniu tego nowotworu. Rozwój raka wątrobowokomórkowego Kancerogeneza raka wątrobowokomórkowego jest wieloetapowym procesem inicjowanym przez zewnętrzny czynnik (lub czynniki), który indukuje genetyczne zmiany w hepatocytach lub komórkach macierzystych hepatocytów, w wyniku czego prowadzi do zahamowania apoptozy, pobudzenia proliferacji, dysplazji oraz angiogenezy [5] [6] [7] . Czynniki ryzyka rozwoju HCC to infekcje wirusowe (wirusowe zapalenie wątroby typu B i C), ekspozycja na aflatoksynę B, przewlekłe nadużywanie alkoholu oraz marskość wątroby. Prawie 80% przypadków HCC rozwija się na podłożu marskiej wątroby [5, 6] . Większość przypadków HCC wiąże się z przewlekłą infekcją wirusową wątroby. Mechanizmy molekularne odpowiedzialne za indukcję rozwoju nowotworu są odmienne w przypadku wirusów WZW B i C. DNA wirusa WZW B łączy się z genomem zainfekowanego hepatocytu, powodując niestabilność chromosomów [8, 9] oraz insercje, które mogą uaktywnić szereg onkogenów, takich jak np. cyklina A [10, 11] . Replikacja WZW B wymaga ekspresji różnych
doi:10.5114/wo.2010.975 fatcat:qldt6m7fnfecviaeffyijyejpe