갑상선암의 분자표적치료 충북대학교 의과대학 외과학교실 박 진 우 배 경 대부분 소포기원의 분화갑상선암은 수술로 완치될 가능 성이 높고, 수술 후 방사성 요오드 치료와 TSH 억제 요법에 잘 반응하여 우수한 치료 경과를 보인다. 그러나 대략 30% 정도의 환자는 장기적으로 잔존암이나 재발암으로 고생하 며, 이런 환자의 약 30%에서는 갑상선의 분화된 기능을 소 실하는 탈분화가 진행된다. 탈분화가 진행된 소포기원의 분화갑상선암, 역형성암, 세포기원이 다른 수질암의 경우에 는 조기 발견으로 근치적 수술을 시행하는 것으로만 완치 를 기대할 수 있다. 이들 종양은 기존의 항암화학요법이나, 방사선 요법에 잘 반응하지 않기 때문에 새로운 효과적인 치료법의 개발이 시급하다.(1,2) 이런 의미에서 갑상선암의 치료에서도 최근 새롭게 각광받고 있는 분자표적치료가 관 심을 끌고 있다. 항암화학요법은 20세기 중반 nitrogen mustards와 같이 우 연히 발견된 화학물질을 암 치료에 적응하면서

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... 작되어, 점차 종양의 대사에 기초한 합리적인 약품 설계, 다제병합 요법, 술 후 보조요법(adjuvant therapy)등으로 확대 발전되 어 왔다. 최근 20∼30년 동안 종양 발생과 암의 진행에 관한 지식이 폭발적으로 증가하면서, 마침내 이를 기반으로 한 분자표적치료라는 새로운 치료 개념을 탄생시켰다. 분자표 적치료는 종양의 성장과 확산(전이)에 결정적인 역할을 하 는 분자표적을 억제하여 치료 효과를 기대하는 것으로, 'molecularly targeted therapies', 'molecular-targeted drugs', 'targeted cancer therapies' 등 여러 가지 이름으로 불린다. 종 래의 항암치료가 특이성이 없이 모든 분열하는 세포를 공 격하여 많은 부작용을 야기한 데 반해, 분자표적치료는 종 양의 성장과 진행에 중요한 특정 분자(대부분 단백질)를 표 적으로 하여, 보다 선택적이고 특이적인 치료를 추구한다. 따라서 기존의 항암화학요법에 비해 독성을 줄이면서 치료 효과를 기대할 수 있다. 최근 imatinib mesylate (Glivec Ⓡ , Gleevec Ⓡ )를 비롯한 몇몇 분자표적치료제가 일부 암 환자 의 치료에 새로운 전기를 마련하고 있지만, 대부분의 분자 표적치료제는 아직 전임상(preclinical)실험 단계에 머물고 있으며, 단독 또는 병합 요법을 통해 치료 가능성이 다양하 게 연구되고 있다. 세포의 생존은 수많은 생존신호와 세포사멸 신호의 복잡 한 네트워크에 의해 결정된다. 암의 발생은 종양유전자의 활성화와 연관되어 있는데, 암세포는 점차 특정 종양유전 자의 활성화에 의존(addiction)하게 된다.(3) 이런 상태에서 갑 작스럽게 이 종양유전자를 비활성화시키면 소위 "oncogenic shock"이라는 상태를 초래하여 암세포가 더 이상 생존하기 어렵게 된다.(4) 이것이 분자표적치료의 원리이다. 인체 암 에서는 암에 의해 변형된 세포신호전달, 세포주기조절, 암 침습, 신생혈관생성, 세포사멸의 조절, 세포증식의 조절 등 다양한 분자표적이 이용된다. 적정한 분자표적치료가 되려 면 분자표적이 특정 종양에 특이적이어야 하고, 그 종양에 서의 발현 빈도가 적절하게 높으며, 분자표적과 관련된 대 사 경로에 대한 지식과 치료에 의한 변경을 확인할 수 있어 야 하고, 치료 효과를 확인할 수 있는 생물학적 결과 (biologic end-point)가 있어야 하며, 이런 효과를 나타낼 수 있는 약물 농도의 범위를 확인할 수 있어야 한다. 갑상선암의 분자표적치료는 먼저 발암과정을 이해하는 데에서 출발해야 한다. 전통적으로 갑상선암의 발생은 다 단계 암화모델(multistep carcinogenesis model)로 설명되는 데, 암의 진행에 관여하는 여러 유전적 변이가 분자표적치 료의 대상이 될 수 있다(Fig. 1). 여기에는 p53, ras 등과 최근 새롭게 추가된 peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), BRAF 등이 좋은 예가 되겠다. 최근에는 갑상 선암에서도 암 줄기세포설(cancer stem cell theory)이 조심스 럽게 그 가능성을 확인하고 있는데, 만일 이 가설이 옳다면 분자표적치료 역시 새로운 표적을 찾아야 할 것이다.(5) 현재 갑상선암에서 시도되는 분자표적 치료는 일부를 제 외하면 거의 대부분 아직 전임상실험(in vitro and in vivo) 단계에 머물고 있는 실정이다. National Comprehensive Cancer Network (NCCN)에서는 방사성 요오드 치료에 반응 하지 않는 진행성 갑상선암을 임상시험의 대상으로 추천하 고 있다. 본 고찰에서는 갑상선암의 유전적 변이와 연관된 분자표적치료제와 그 임상 시험 결과를 알아보고자 한다.