Marburg/Lahn 1998 Teil I Transportmechanismen von Reservoirsystemen zur transdermalen Applikation von Hormonen Kapitel 1 Einleitung Kapitel 1 2 Scopolamin auf dem Markt eingeführt werden (2). Bis heute sind acht verschiedene Arzneistoffe in zahlreichen Handelspräparaten mit einem Gesamtumsatz von 1,5 Mrd. US $ kommerziell erhältlich, wodurch das große Interesse an dieser Arzneiform deutlich wird. Gegenüber der herkömmlichen Therapie weisen die TTS eine Reihe von Vorteilen auf (1,3): Umgehung

more »

... hepatischen First-pass-Metabolismus Umgehung des GI-Traktes mit seinen Einflüssen auf den Wirkstoff Konstante Plasmaspiegel über einen längeren Zeitraum Reduktion des Dosierungsintervalles Unterbrechung der Therapie durch Abnahme des Systems möglich Einfache und schmerzlose Anwendung Demgegenüber stehen aber auch einige Nachteile: Nur wenige Arzneistoffe sind geeignet, die Haut in ausreichendem Umfang zu penetrieren Variabilität im Transport (inter-individuell) Kapitel 1 4 Gefahr der Sensibilisierung Mögliches Auftreten von Hautirritationen Hohe Kosten der Arzneiform Die menschliche Haut stellt ein mehrschichtiges Gebilde mit komplexen Funktionen (Schutz des Körpers vor äußeren Einflüssen, Regulation des Wasserhaushaltes etc.) dar. Sie gliedert sich in die drei Schichten: Epidermis, Dermis und Subcutis. (Für eine detaillierte Darstellung des Hautaufbaus siehe Kapitel 5). Für die Barrierefunktion ist hauptsächlich die äußerste Schicht der Epidermis, das sogenannte Stratum corneum, zuständig (4). Dieses 10 bis 50 µ m dicke Gewebe ist aus verhornten Zellen von ca. 30 µm Breite und 1 µ m Höhe aufgebaut. Diese Hornzellen sind hauptsächlich mit teilkristallinen Keratinfilamenten gefüllt. Die Zellen werden von einer amorphen Matrix umgeben, bestehend aus Lipid-Wasser-Doppelschichten und nichtfaserigen Proteinen (5). Die Lipidfraktion setzt sich aus freien Fettsäuren und Ceramiden zusammen (6, siehe auch Abbildung 3). Man vergleicht diesen Aufbau mit dem einer Ziegelmauer, bei der die Hornzellen (Ziegel) durch die interzellulare Masse (Mörtel) verbunden werden (7). Dieses Gefüge wird durch Haarfollikel und Ausführungsgänge von Talgund Schweißdrüsen unterbrochen, die aber insgesamt nur einen Flächenanteil von 0,1 bis 0,5 % ausmachen. Ausgehend von diesem Modell werden drei Wege postuliert, über die der Transport von Wirkstoffen durch das Stratum corneum erfolgen kann (Abb.2). Silikonöl suspendiert (37), während für das System zur Applikation von Clonidin Paraffinöl als Suspensionsmittel eingesetzt wird (38). Die Kontrollmembran besteht üblicherweise aus einem Polymerfilm, basierend auf Polyolefinen, Celluloseestern, Polyamiden, Polyvinylchlorid oder deren Copolymeren (39). Ein häufig eingesetztes Material, das Ethylenvinylacetat-Copolymer (EVA), besitzt den Vorzug, daß die Permeabilität der Polymerfilme durch den Gehalt an Vinylacetat gesteuert werden kann (40). Reines HD-Polyethylen besitzt einen hohen Kristallinitätsgrad von ca. 70 %, der bei Zugabe von Vinylacetat stark abnimmt, wodurch der Transport einer lipophilen Modellsubstanz, wie Campher, stark ansteigt (41). Das Freisetzungsverhalten der bisher beschriebenen Systeme mit einer nichtporösen Membran kann mittels des Fick'schen-Diffusionsgesetzes beschrieben werden. Für den Fall, daß sich die Membran nicht verändert und die Konzentrationsdifferenz zwischen Reservoir und Haut relativ konstant bleibt, sollte eine Freisetzungskinetik 0. Ordnung resultieren. Somit sollte der Wirkstoff mit konstanter Geschwindigkeit aus dem TTS hinaus diffundieren.