Conjugados de ovalbumina e albumina bovina com desferrioxamina e suas interações com íons metálicos
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Camila Cristina de Lima Castro
Castr o , Camila Cr istina d e L ima C3 5 5 c Co nj ugad o s d e o valb umina e alb umina b o vina co m d esfer rioxamina e suas inter açõ es co m ío ns metálico s / Camila Cristina d e Lima Castr o . --São P aulo , 2 0 1 6 . 66p . Dissertação (mestrad o ) -Instituto de Química da Universidade d e São P aulo . Dep artamento d e Química Fund amental. Or ientad o r : Esp ó sito , B reno P annia 1 . Ferro : Química inorgânica 2. Ferro : Toxicologia 3. Albumina 4 . Gadolínio 5. Quelato I. T. II.
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... ósito, Breno Pannia, orientador. 546 .621 CDD AGRADECIMENTOS Agradeço o Prof. Dr. Breno Pannia Espósito pela orientação deste trabalho, pela confiança, compreensão e todo apoio durante a pesquisa, por me aceitar em seu grupo de trabalho e acreditar em meu potencial. Aos meus colegas do Laboratório de Bioinorgânica Ambiental e Metalofármacos, em especial ao Hector, Rodrigo, Jesus e à técnica Fabiane, pelo companheirismo, troca de experiências e toda ajuda prestada durante o projeto de mestrado. À Jéssica Bordotti Nobre Espósito por seu auxílio com os experimentos de eletroforese. Ao Prof. Dr Luiz Alberto Colnago e seu orientando Rodrigo Santos Garcia pelas medidas de relaxação do complexo de gadolínio e apoio à interpretação e tratamento dos dados. Agradeço ao Dr. Nelson Gimenez, chefe do departamento de Product Stewardship & Regulatory Affairs da AkzoNobel por me incentivar a fazer mestrado, me apoiando a frequentar aulas, a cumprir todo o programa requerido pela confiança em meu trabalho. Aos meus pais Nalita e Vitor que sempre me apoiaram em meus estudos e toda a dedicação durante todos esses anos. Aos meus irmãos Vitor, Natalia e Carolina que me auxiliaram e deram muito suporte emocional. Resumo Castro, C. C. L. Conjugados de ovalbumina e albumina bovina com desferrioxamina e suas interações com íons metálicos. 2016. (68 p). Dissertação (Mestrado) -Programa de Pós-graduação em Química. Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Paulo. O ferro é essencial para a vida do ser humano, desempenhando um papel fundamental no metabolismo. Contudo, quando não armazenado em compartimentos biológicos adequados, o metal apresenta um potencial tóxico ao organismo, uma vez que contribui para a formação de espécies reativas de oxigênio. A sobrecarga de ferro é uma condição desfavorável para portadores de algumas disfunções genéticas, como a hemocromatose, ou de anemias crônicas que requeiram transfusões de sangue periódicas, como é o caso da talassemia. Os fármacos atuais que controlam a patologia, como a desferrioxamina (DFO), requerem infusão subcutânea lenta, causando desconforto em pacientes e podendo trazer um série de complicações, como insuficiência hepática e renal. A modificação dessas moléculas com biopolímeros é uma proposta para minimizar efeitos colaterais e aumentar a biodisponibilidade do fármaco no organismo. Dentre esses biopolímeros, destacam-se as albuminas proveniente do soro bovino (BSA) e do ovo (OVA), que têm baixa toxicidade, baixo custo e abundância de sítios reativos, que quando modificados, favorecem reação com a desferrioxamina. Como resultado, houve a reação dos biopolímeros com a desferrioxamina, com mudanças em suas estruturas secundárias e possível dimerização, resultando na formação de conjugados possuem afinidade com íon ferro e capacidade antioxidante semelhante ao fármaco original, características que tornam os compostos bons candidatos a uma alternativa à terapia de quelação. Os conjugados BSA-DFO e OVA-DFO podem reagir, além do ferro, com gadolínio, fazendo com o que os complexos tenham uma potencial aplicação como agentes de contraste em ressonância magnética de imagem (MRI). Neste trabalho, vimos que o complexo entre Gd(III) e BSA-DFO apresentou uma relaxatividade de 52,92 s -1 mM -1 para T2 e 45,37 s -1 mM -1 para T1 , um valor bem superior aos fármacos disponíveis no mercado, que apresentam relaxatividade entre 4 e 5 s -1 mM -1 , o que foi explicado por sua elevada massa molecular, indicando que poderia ter bons efeitos na qualidade de MRI, com menores doses. Palavras -chave: Desferrioxamina, ferro, albumina, ovalbumina, agente de contraste, gadolínio Abstract Castro, C. C. L. Conjugates of ovalbumin and bovine albumin with desferrioxamine and their interactions with metallic ions. 2016. (68 p). Master Thesis -Graduate Program in Chemistry. Iron is essential for human life, playing a fundamental role in metabolism. However, when not stored in appropriate biological compartments, the metal presents a toxic potential to the body, contributing to the formation of reactive oxygen species (ROS). Iron overload is an unfavorable condition for people with certain genetic disorders, such as hemochromatosis, or chronic anemias that require periodic blood transfusions, as thalassemia. Current drugs that control the pathology, as desferrioxamine, require slow subcutaneous infusion, causing discomfort in patients and may lead to a number of complications, such as hepatic and renal failures. As a result, the biopolymers were reacted with desferrioxamine, with changes in their secondary structures and possible dimerization, resulting in the formation of conjugates with iron ion affinity and antioxidant capacity similar to the original drug, characteristics that make the compounds good candidates for an alternative chelation therapy As a result, the reaction of the biopolymers with desferrioxamine caused a change in the secondary structure, with possible formation of dimers and showing different mobility when exposed to an electric potential difference. Not all polymer chains have reacted with DFO, however BSA-DFO complex has antioxidant capacity similar to the original drug. The BSA-DFO and OVA-DFO conjugates can react, in addition to iron, with gadolinium, making the complexes potential contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI). In this work, the complex between Gd(III) and BSA-DFO presented a relaxativity of 52.92 s -1 mM -1 for T2 and 45.37 s -1 mM -1 for T1, values higher than the available drugs in the market (4 -5 s -1 mM -1 ) which was explained by the high molecular weight, indicating a good effects on the quality of MRI, with lower doses.
doi:10.11606/d.46.2017.tde-21062017-091716
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