OBJETIVOS E MÉTODO: Os transtornos de humor estão entre os transtornos psiquiátricos mais prevalentes. Apesar de novas descobertas e avanços no estudo das bases neurobiológicas e abordagens terapêuticas no transtorno bipolar e depressão recorrente, elevadas taxas de recorrência, sintomas subsindrômicos persistentes e refratariedade terapêutica são aspectos clínicos desafiadores e precisam ser abordados. O objetivo desta revisão da literatura é o de avaliar os conceitos e critérios de

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... e refratariedade ao tratamento, e evidenciar as principais alternativas terapêuticas para transtornos do humor resistentes aos tratamentos disponíveis. RESULTADOS: Fatores genéticos, erro diagnóstico e de tratamento, não-aderência, e estressores biológicos e psicossociais podem levar à perda de mecanismos regulatórios e ao aumento na prevalência de casos de refratariedade nos transtornos de humor. Com relação aos tratamentos disponíveis, o uso de doses apropriadas, seguido por associação com um segundo ou terceiro fármaco, e após, se indicado, a troca de medicação, são etapas necessárias na busca de melhor eficácia. Entretanto, no paradigma de refratariedade terapêutica, tratamentos atuando em sistemas já conhecidos, especialmente monoaminas, freqüentemente apresentam limitada eficácia. Assim, a busca por tratamentos mais eficazes para os transtornos de humor torna-se um aspecto chave para diminuir sua morbidade. CONCLUSÃO: Estratégias focadas na regulação de vias ativadoras de neuroplasticidade, incluindo agentes antiglutamatérgicos, antagonistas de receptor glucocorticóide e neuropeptídeos, podem representar opções terapêuticas promissoras.