TNF ist ein pleiotropes Zytokin, dessen vielfältige biologische Funktionen hauptsächlich über den TNFR1 vermittelt werden. Dieser wird aufgrund seiner konstitutiven Verbreitung auf nahezu allen Zelltypen und Geweben als Hauptmediator des TNF-Signals angesehen. Über ihn können drei Signalkaskaden in der Zelle aktiviert werden: 1) Apoptose, 2) NFkB-Signalweg und 3) MAPK-Signalwege. Während die Aktivierung von NF(kappa)B und der MAPK-Signalkaskaden von der Internalisierung des Rezeptors unabhängig

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... ist, ist diese für die Einleitung der Apoptose essentiell (Schütze et al. 1999). Dabei werden die Adapterproteine TRADD, FADD und Caspase-8, die zusammen den DISC (death inducing signaling complex) bilden, an die cytoplasmatische Todesdomäne des Rezeptors rekrutiert, was zur Aktivierung der Initiator-Caspase-8 und nachfolgender Effektor-Caspasen führt (Schneider et al. 2004). Durch die Expression des Adenovirus E3-14.7K Proteins (kurz 14.7K) können Zellen vor der TNF-induzierten Apoptose geschützt werden. Schneider et al. fanden heraus, dass in Anwesenheit von 14.7K sowohl die Internalisierung des Rezeptors als auch die Rekrutierung des DISC gehemmt ist (Schneider et al. 2006). 14.7K selbst konnte aber keine Interaktion mit dem TNFR1 nachgewiesen werden, weshalb die Möglichkeit in Betracht gezogen wurde, dass die anti-apoptotische Wirkung durch zelluläre Interaktionspartner vermittelt werden könnte. Durch einen yeast two hybrid screen wurden vier zelluläre Interaktionspartner von 14.7K identifiziert, darunter Optineurin (Horwitz 2004). Da Optineurin selbst TNF-induziert an den TNFR1 rekrutiert werden kann (Zhu et al. 2007) und über weitere Interaktionspartner in endo- und exocytotische Vesikeltransportprozesse involviert ist (Sahlender et al. 2005), schien es ein möglicher Kandidat zur Vermittlung der 14.7K-bedingten TNF-Resistenz zu sein. Optineurin ist zudem an der Regulation des Transkriptionsfaktors NFkB beteiligt, der unter anderem die Expression anti-apoptotischer Proteine in Gang setzt. Die Bedeutung der Interaktion [...]