Inférence des réseaux de régulation transcriptionnelle

Xavier Gidrol, Ning Wu, Vincent Frouin, Marie-Anne Debily
2008 M S.Médecine Sciences  
La cellule vivante est un système extrêmement complexe. Des dizaines de milliers de gènes, des centaines de milliers de transcrits, des millions de protéines, des dizaines de millions de petites molécules interagissent entre elles, à chaque instant au sein de la cellule pour réguler ses fonctions. Que ce soit sous le vocable de génomique fonctionnelle, de biologie intégrative ou de biologie systémique, la compréhension des réseaux d'interactions moléculaires est devenue l'un des grands enjeux
more » ... des grands enjeux de la biologie cellulaire en ce début de siècle. Il existe plusieurs types de réseaux biologiques, qui, comme pour les autres types de réseaux -réseau Internet, réseaux ferroviaires, réseaux sociaux, etc. -sont représentés essentiellement par des noeuds, qui sont les objets biologiques étudiés, et des liens ou arcs qui définissent les interactions entre les noeuds du réseau pour une cellule dans un état donné. Les réseaux métaboliques regroupent toutes les réactions enzymatiques et répertorient pour chaque enzyme, les substrats et les produits de la réaction. Dans ces réseaux, les noeuds sont les métabolites et les étiquet-tes des arcs sont les enzymes. Les réseaux métaboliques sont très bien définis en terme topologique, mais aussi en terme quantitatif, grâce à une connaissance fine des propriétés des enzymes et de leurs paramètres cinétiques (Km, Vm, constantes d'association ou d'inhibition, etc.) acquis par des milliers de biochimistes et d'enzymologistes dans le monde depuis plusieurs décennies. La description des réseaux d'interaction « protéineprotéine » est fondée essentiellement sur la technologie du double hybride, même si depuis peu, d'autres approches utilisant la complémentation de fragments protéiques et la reconstitution d'activités enzymatiques [1] permettent aussi d'étudier ce type d'interactions. À l'inverse des réseaux métaboliques, les noeuds du réseau sont les protéines et les arcs symbolisent l'existence d'une interaction entre deux protéines, sans plus d'information sur sa nature, ses règles ou son rôle dans la cellule. Ces réseaux sont donc très peu informatifs sur la fonctionnalité des interactions. Les réseaux de régulation transcriptionnelle ou réseaux génétiques, ont un niveau de complexité plus élevé encore. Ils constituent de facto des réseaux de réseaux, car ils intègrent certaines voies métaboliques, comme les cascades de kinases par exemple, des interactions protéine-protéine, par exemple l'interaction de la protéine E2F avec la protéine RB (Rétinoblastome), et des interactions plus spécifiques, entre protéines et ADN, comme par exemple la fixation > La cellule est un système infiniment complexe et même si la biologie moléculaire a permis des avancées remarquables, les biologistes cherchent aujourd'hui à aborder cette complexité à l'échelle du système, espérant ainsi mieux décrypter les mystères cellulaires. L'inférence des réseaux de régulation transcriptionnelle, de leur topologie, de leur évolution dynamique, de leur rôle dans les grandes fonctions biologiques est au coeur de cette approche. Nous proposons une démarche systémique, fondée sur l'intégration de données à large échelle telles que les profils d'expression, l'analyse par puce des produits d'immunoprécipitation de chromatine, et l'ARN interférence à haut débit pour inférer ces réseaux et caractériser les phénotypes associés. A plus long terme, la compréhension des propriétés des réseaux pourrait permettre la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et la mise à jour de nouvelles stratégies médicamenteuses. < CEA, DSV,
doi:10.1051/medsci/20082467629 pmid:18601881 fatcat:oikwwcevlnhs7pykx3isofc6hm