Aufgabe des Immunsystems ist die Abwehr körperfremder Substanzen und Krankheitserreger wie Viren, Bakterien, Parasiten oder Pilzen. Voraussetzung dafür ist es, dass das Immunsystem zwischen körpereigenen und körperfremden Substanzen unterscheiden kann. Es gibt zwei Hauptkomponenten der Immunität: die angeborene, unspezifische und die erworbene, spezifische Abwehr. Die angeborene Abwehr bildet die erste Verteidigungslinie des Organismus. Sie umfasst mechanische, chemische und biologische

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... . Eine erste Abwehr bilden unterschiedliche Zelltypen des hämatopoetischen Systems, wie z.B. Phagozyten, neutrophile Granulozyten, Natürliche Killerzellen (NK-Zellen), sowie lösliche Faktoren (Zytokine) und Bestandteile des Komplementsystems. Die erworbene Abwehr wird hingegen zur Eliminierung einer Infektion aktiviert, wenn die unspezifische Abwehr nicht mehr ausreicht. Hauptmerkmal der erworbenen Abwehr ist zum einen ihre hohe Spezifität und zum anderen die Erinnerung an vorherige Kontakte mit dem gleichen Antigen. Die Grundlage für dieses Gedächtnis bilden die Zellen des lymphatischen Systems, die T-und B-Lymphozyten. Diese entwickeln sich aus gemeinsamen lymphatischen Vorläuferzellen, die wiederum aus pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen hervorgehen. B-Lymphozyten reifen im Knochemnmark und bilden die humorale Immunantwort (Produktion und Sekretion von Antikörpern) [Reth et al. 1992]. T-Lymphozyten reifen im Thymus heran und bilden die zelluläre Immunantwort [Fehling et al. 1997]. Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Der Haupthistokompatibilitätskomplex umfasst eine Gruppe von Genen, die beim Menschen auf Chromosom 6 lokalisiert ist und als HLA-Lokus (engl.: human leucocyte antigen) bezeichnet wird [van den Elsen et al. 1995]. MHC-Moleküle sind polymorphe Transmembranglykoproteine. Ihre Aufgabe liegt in der Präsentation von Peptiden. Diese Peptide werden T-Zellen präsentiert, die körperfremde Peptide im Kontext mit dem MHC-Molekül erkennen können und dadurch aktiviert werden. Es EINLEITUNG ___________________________________________________________________ 4 gibt grundsätzlich zwei verschiedene Klassen von MHC-Molekülen, MHC Klasse I und MHC Klasse II. 2.2.1 MHC Klasse I-Moleküle MHC Klasse I-Moleküle beim Menschen werden als HLA-A, HLA-B und HLA-C bezeichnet. Sie befinden sich auf fast allen kernhaltigen Körperzellen, mit Ausnahme von Zellen des zentralen Nervensystems. Diese Moleküle bilden integrale Glykoproteine der Plasmamembran, welche aus zwei Ketten bestehen, einer schweren, glykosylierten, die Membran durchspannende α-Kette und einer kleinen β2-Mikroglobulin-Kette, die an die schwere Kette assoziiert ist [Bjorkman et al. 1990]. Diese β2-Mikroglobulin-Kette ist ein 12 Kilodalton (kD) kleines, nicht-polymorphes, lösliches und nicht im MHC-Lokus kodiertes Protein. Die extrazelluläre Domäne der α-Kette wird aus drei Untereinheiten gebildet. Diese gehören der Immunglobulin-Superfamilie an, da ihre Struktur der extrazellulären Domäne der Immunglobuline ähnelt. Die Domänen α1 und α2 bilden an den seitlichen Enden eine geschlossene Peptidbindungsfurche aus [Janeway und Travers 1997] (siehe Abbildung 1). Normalerweise präsentieren MHC Klasse I-Moleküle Peptide aus intrazellulären Proteinen des Zytosols. Diese sind körpereigene oder virale Proteine. Diese Peptide werden durch das Proteasom [Goldberg et al. 1992; Niedermann et al. 1996] generiert und gelangen über den ATP-abhängigen TAP (engl.: transporter associated protein) -Transporter in das Endoplasmatische Retikulum, wo die Synthese der MHC-Moleküle stattfindet [Ortmann et al. 1994]. Vor ihrer Beladung sind die MHC-Moleküle mit verschiedenen Chaperonen assoziiert. Ihre vollständige Faltung und ihr Transport zur Oberfläche wird durch die Peptidbindung induziert [Germain et al. 1994]. EINLEITUNG ___________________________________________________________________ 5 Struktur des MHC-Klasse-I-Moleküls Abbildung 1: Darstellung des MHC-Klasse-I-Moleküls Die schematische Abbildung links zeigt das MHC-Klasse-I-Molekül, das sich aus einer membranständigen β2-Mikroglobulin-Untereinheit und einer α-Kette mit Transmembrandomäne und intrazellulärem C-Terminus zusammensetzt. Rechts ist die Kristallstruktur des Moleküls aufgezeigt. (Abbas et al., 2000).