Avaliação do potencial antiproliferativo do Dendrímero de Poliglicerol associado ao celecoxibe em linhagens celulares de carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço [thesis]

Renata Mendes Moura
Moura RM. Avaliação do potencial antiproliferativo do Dendrímero de Poliglicerol associado ao celecoxibe em linhagens celulares de carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço [tese]. São Paulo: Universidade de São Paulo, Faculdade de Odontologia; 2014. Versão Corrigida. Diversos mecanismos celulares estão associados à patogênese do Carcinoma Epidermoide de Cabeça e Pescoço (CECP). Algumas dessas alterações envolvem proteínas pertencentes à via de sinalização do Akt, e o fator de transcrição
more » ... e transcrição NF-kB, o qual têm importante papel na fisiologia normal e no câncer. A proteína COX-2, descrita em processos inflamatórios, também participa da carcinogênese e está associada com a via de sinalização do Akt e com o NF-kB. Dendrímeros são uma forma única de nanotecnologia, surgindo como nanotransportadores com a capacidade de penetrar na célula tumoral liberando drogas quimioterápicas em seu interior. Os benefícios desta tecnologia são o aumento da eficicácia do princípio ativo utilizado e a redução dos seus efeitos secundários tóxicos. O Celecoxibe, antiinflamatório não esteroidal, inibidor seletivo da COX-2, tem se mostrado um importante agente anticarcinogênico, no entanto seu mecanismo de ação no CECP não é totalmente compreendido. Neste trabalho, um Dendrímero de Poliglicerol associado ao Celecoxibe (PGLD-celecoxibe) foi sintetizado e caracterizado por técnicas de espectroscopia ¹H-RMN, ¹³C-RMN, Maldi-Tof, TLC e DSC. Além disso, o conjugado foi testado in vitro em três linhagens celulares de CECP. O PGLD-Celecoxibe foi sintetizado com sucesso e promoveu a redução da dose capaz de inibir a proliferação celular, reduzindo o IC 50 do Celecoxibe de forma significativa em todas as linhagens celulares, se aproximando da dose sérica alcançada por este medicamento, resultado corroborado pelo Ensaio de Migração Celular. O mecanismo de morte celular observado foi a apoptose, associada a diminuição significativa da expressão de COX-2 ou por uma via alternativa independente. Alguns dos grupos tratados apresentaram alteração na expressão das proteínas pAkt e NF-kB. Palavras-chave: Carcinoma epidermóide. Celecoxib. Dendrímero de Poliglicerol. COX-2. Apoptose. ABSTRACT Moura RM, Evaluation of antiproliferative potential of Polyglycerol Dendrimer conjugated to Celecoxib in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma cell lines [thesis]. São Paulo: Universidade de São Paulo, Faculdade de Odontologia; 2014. Versão Corrigida. Several cellular mechanisms are associated with the pathogenesis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC). Some of these alterations involve proteins in the Akt signaling pathway and the transcription factor NF-kB, which plays an important role in normal physiology and in cancer. COX-2 protein, described in inflammatory processes, and also involved in the carcinogenesis is associated with the Akt signaling pathway and the NF-kB. Dendrimers are a unique form of nanotechnology, emerging as nanocarriers with the ability to penetrate the tumor cell releasing chemotherapeutic. This technology increases the active substance efficiency and reduces its toxic side effects. Celecoxib, a nonsteroidal anti-inflammatory, selective inhibitor of COX-2 has been shown to be an important anticancer agent, but its action mechanism in HNSCC is not fully understood. A polyglycerol dendrimer linked to celecoxib (PGLD-Celecoxibe) was synthesized and characterized by NMR spectroscopy ¹H-NMR, ¹³C-NMR,TLD, DSC and Maldi-Tof techniques. In addition, in vitro assays were performed in three HNSCC cell lines The PGLD-Celecoxibe was successfully synthesized and provided a decrease in the dose able to inhibit cell proliferation reducing the IC 50 index of Celecoxib significantly in all cell lines, approaching to the serum dose achieved for this product, result supported by Wound Healing Assay. The cell death mechanism observed was apoptosis, which can be associated with significant reduction of expression of COX-2 also may be occurring by a COX-2 independent pathway. Some of the treated groups showed alterations in pAkt and NF-kB proteins expression.
doi:10.11606/t.23.2016.tde-24052016-165822 fatcat:oypbwkwqijbdbchru5nnby6zve