Dedicatória Dedico este trabalho: À Deus, por me conceder mais uma oportunidade de crescimento e força para superar os desafios ao longo dessa caminhada. À minha mãe Terezinha, minha base, meu exemplo de vida, pela educação a mim dispensada, pela minha formação e pelos mais belos exemplos de honestidade, dignidade e perseverança. Pela compreensão e apoio,ainda que de longe, em todos os momentos difíceis da minha vida. E, sobretudo, pelo imprescindível e incondicional amor de sempre. Ás minhas

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... mãs Eva e Maria Aparecida , meu irmão Valdemir e aos meus sobrinhos Fernando, Claúdio, André, Junior, Reginaldo, Fabrício, Claudinéia, Cristiane e Maria Fernanda pelo carinho e alegrias que sempre me proporcionam. Agradecimentos Meus sinceros agradecimentos À Profa Dra Vera Lucia Lanchote, pela orientação, pelos ensinamentos edificantes, pelo respeito e confiança a mim sempre dispensados. Às pacientes, que em um momento tão difícil de suas vidas aceitaram participar desse trabalho,dando a sua colaboração indispensável para a realização do mesmo. À Maria Paula pelos ensinamentos e pela ajuda constante na execução desse trabalho. Ao Sr Natalino pela ajuda e por tornar o laboratório um ambiente mais alegre. A todos os colegas e amigos do Laboratório: , pelas trocas de experiências profissionais e pessoais, pela inestimável ajuda e pelo carinho no nosso convívio diário. À Juciane, Fernanda e Rodrigo pelo carinho e pela ajuda na realização deste trabalho. Ginecologia e Obstetrícia pela parceria e contribuição no desenvolvimento do trabalho clínico, na seleção e coleta das amostras das pacientes. Resumo ii ANTUNES, N.J. Influência do Diabetes mellitus gestacional na disposição cinética e no metabolismo enantiosseletivos do metoprolol em parturientes hipertensas. 2010. 84f. Dissertação (Mestrado). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto -Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2010. Abstract iv ANTUNES, N.J. Influence of gestational Diabetes mellitus on the enantioselective kinetic disposition and metabolism of metoprolol in hypertensive parturients. 2010. 84p. Dissertation (Master Degree). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto -Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2010. Metoprolol is a drug accepted in the treatment of hypertension during pregnancy and it is clinically available as a racemic mixture of its enantiomers S-(-) and R-(+) metoprolol, although S-(-)-metoprolol is considered the eutomer responsible for β1 adrenergic receptor blockade.This study evaluates the influence of gestational Diabetes mellitus on the kinetic disposition and metabolism of metoprolol enantiomers in hypertensive parturients. The investigated parturients (n=35) presented gestational age within 35 to 42 weeks, were phenotyped as extensive metabolizers of metoprolol and were distributed in the control group (n=24) or in the gestational Diabetes mellitus group (n =11). The parturients were treated with single oral dose of 100 mg racemic metoprolol tartrate 1-11 h before delivery. Maternal blood samples were collected until 24h after drug administration, whereas maternal blood, umbilical cord blood and amniotic fluid were simultaneously collected at delivery. Metoprolol enantiomers and its metabolites were quantified by LC-MS/MS or by fluorescence detection. Kinetic disposition of metoprolol is enantioselective in hypertensive parturients with observation of higher plasma concentrations (AUC 0-∞ 113.42 vs 62.65 ng.h/mL) and lower apparent total clearance (344.21 vs 623.14 L/h) for the S-(-)-metoprolol eutomer. The formation of α-hydroxymetoprolol metabolite is also stereoselective in favor of the new chiral center 1'R (AUC 0-∞ 1'R/1'S = 2.84). The formation in favor of R-(+)-metoprolol acid metabolite (AUC 0-∞ 2.77 vs 2.66 µg.h/mL) explains the plasma accumulation of S-(-)-metoprolol. Gestational Diabetes mellitus prolongs t max for both metoprolol enantiomers (1.5 vs 2.5 h), metoprolol acid metabolite (2.0 vs 3.5 h) and for all α-hydroxymetoprolol isomers (2.0 vs 3.0 h). Gestational Diabetes mellitus does not alter the isomeric ratios of plasma concentrations of metoprolol, α-hydroxymetoprolol and metoprolol acid metabolite. The concentrations of both metoprolol enantiomers (amniotic fluid/maternal plasma = 3.0 for R-(+)-metoprolol and 3.2 for the S-(-)-metoprolol) and α-hydroxymetoprolol isomers (liquid amniotic fluid/maternal plasma = 5.1 for 1'S,2R; 4.0 for 1'S,2S; 1.6 for 1'R,2R and 2.3 for 1'R,2S) are higher in amniotic fluid than in maternal plasma. However, metoprolol acid metabolite enantiomers reach lower concentrations in amniotic fluid than in maternal plasma of hypertensive parturients (amniotic fluid/maternal plasma = 0.29 and 0.37 respectively for the R-(+)-and S-(-)enantiomers). The transplacental distribution is approximately 1 for both enantiomers of metoprolol and all isomers of α-hydroxymetoprolol and approximately 0.8 for both metoprolol acid metabolite enantiomers in hypertensive parturients. Gestational Diabetes mellitus reduces in approximately 20% the transplacental distribution of the isomers 1'S,2S; 1'R,2R and 1'R,2S-α-hidroximetoprolol but does not alter the transplacental distribution of both metoprolol enantiomers.