The involvement of central L-type calcium channel subtypes CaV1.2 and CaV1.3 in alcohol dependence and comorbid mental disorders [article]

Stefanie Uhrig
<span title="">2016</span>
Alcohol consumption is a broadly accepted part of many cultures around the world. While for some people it is not a problem to control their intake and use alcohol recreationally, others escalate their drinking until it becomes compulsive. Through cycles of excessive drinking and abstinence, alcohol dependence develops. This process is accompanied and supported by adaptations in the brain, including neurotransmitter and hormone systems as well as ion channels. Many of these systems are also
more &raquo; ... red in nicotine dependence, schizophrenia and depression, in part explaining the high comorbidity between these disorders and alcohol dependence. For the development of new drug therapies, an endeavor necessitated by the lack of efficient medications, it is imperative to understand the underlying mechanisms of each of these disorders. One possible target are the L-type calcium channels (LTCCs), which are influenced by both alcohol and nicotine, and have also been implicated in the risk to develop schizophrenia and depression. However, the two central LTCC subtypes Ca V 1.2 (Cacna1c) and Ca V 1.3 (Cacna1d) may play different roles, which have not yet been defined. This thesis aims to identify the individual involvement of Ca V 1.2 and Ca V 1.3 in alcohol dependence, and determine whether similar contributions of these subtypes can be found in comorbid disorders. Zusammenfassung Alkoholkonsum ist ein weltweit akzeptierter Teil vieler Kulturen. Während manche Menschen ihren Konsum problemlos kontrollieren können und Alkohol ausschließlich zum Vergnügen in ihrer Freizeit trinken, eskaliert bei anderen das Trinken bis ins Zwanghafte. Durch mehrere Zyklen aus Trunkenheit und Verzicht entwickelt sich eine Abhängigkeit. Dies wird von Veränderungen von Neurotransmittern und Hormonsystemen sowie von Ionenkanälen im Gehirn begleitet. Viele dieser Veränderungen treten ebenso bei Nikotinabhängigkeit, Schizophrenie, und Depressionen auf, welche häufig gemeinsam mit Alkoholabhängigkeit auftreten. Für die Entwicklung neuer Medikamente ist es notwendig die Mechanismen zu verstehen, die den Erkrankungen zugrunde liegen. Ein möglicher Angriffspunkt sind L-Typ Kalziumkanäle (LTCCs), die sowohl von Alkohol als auch von Nikotin beeinflusst werden, und die auch mit Schizophrenie oder Depressionen in Verbindung gebracht wurden. Die beiden zentralen LTCC Subtypen Ca V 1.2 (Cacna1c) und Ca V 1.3 (Cacna1d) spielen jedoch möglicherweise unterschiedliche Rollen, welche bisher nicht bestimmt wurden. In dieser Arbeit soll die individuelle Beteiligung von Ca V 1.2 und Ca V 1.3 an Alkoholabhängigkeit und psychiatrischen Begleiterkrankungen identifiziert werden. In Studie I wird eine dynamische Regulierung der Cacna1c mRNA-Level während Trunkenheit, Entzug, und langfristiger Abstinenz ermittelt, wobei die Expression nach 21 Tagen der Abstinenz in der Amygdala und dem Hippocampus deutlich erhöht ist. Während Cacna1d mRNA unverändert ist, sind das Ca V 1.2 Protein sowie der Ionenfluss durch Ca V 1.2 ebenfalls erhöht. Die Blockade von zentralen LTCCs verhindert auch den Reiz-induzierten Rückfall. Keine deutlichen Unterschiede zwischen Cacna1c und Cacna1d mRNA Expression konnten in anderen genetischen und funktionalen Mausmodellen für Alkoholabhängigkeit gefunden werden (Studie II). Transgene Mäuse mit Ca V 1.2 Knockout (KO) in Ca 2+ /calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII)-positiven Neuronen zeigen außerdem keine, durch Abhängigkeit verursachte, Eskalation des Alkoholkonsums, welche in Kontrollmäusen deutlich zu sehen ist (Studie III). In Studie II führt chronische Verabreichung und anschließende Abstinenz zu vermehrter Cacna1c mRNA, während Cacna1d mRNA einen Tag nach einmaliger Nikotinverabreichung ansteigt. Eine stärkere Sensibilisierung durch Nikotin aufgrund einer längeren Abstinenzperiode wird durch Nifedipin verhindert. Außerdem blockiert ein Ca V 1.2 KO in CaMKII-positiven Neuronen die Selbstverabreichung von Nikotin in Mäusen. Studie V untersucht die CACNA1C und CACNA1D mRNA Expression in postmortem Gewebe von Schizophrenie-und Alkohol-Patienten, sowie Suizidopfern. In Schizophrenie-Patienten sind beide Subtpyen im präfrontalen und temporalen Kortex verringert. Keine Veränderungen wurden bei Alkoholabhängigkeit und Depressionen festgestellt. Diese Arbeit liefert Hinweise auf eine wichtige Rolle von Ca V 1.2 bei langfristiger Abstinenz von Alkohol und Nikotin, mit Einfluss auf das Drogen-Suchverhalten und -Verlangen. Die Wichtigkeit der zentralen LTCCs in einigen Aspekten der Schizophrenie wird außerdem unterstützt. Im Ganzen wird Ca V 1.2 als vielversprechender Angriffspunkt für die Entwicklung neuer Therapien für Drogenabhängigkeit und begleitende psychische Erkrankungen hervorgehoben.
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