Sélectivité fonctionnelle des ligands des récepteurs opiacés

Nicolas Audet, Élodie Archer-Lahlou, Mélissa Richard-Lalonde, Graciela Pineyro-Filpo
2010 M S.Médecine Sciences  
La sélectivité fonctionnelle : un nouveau concept pharmacologique Dans le but de prédire si un médicament aura la capacité de se lier à un récepteur (affinité) et de l'activer (efficacité), la pharmacologie classique se fonde sur des principes de type quantitatif. Ces principes reposent sur l'hypothèse selon laquelle un récepteur oscille entre une conformation active et une conformation inactive, l'état actif étant à la source de toutes les réponses pharmacologiques associées au récepteur (
more » ... au récepteur ( Figure 1A ). Dans ce modèle, l'efficacité d'un ligand est définie par sa capacité à stabiliser diverses quantités d'une seule conformation active du récepteur : l'agoniste complet stabilise une grande quantité de la forme active, l'agoniste partiel une quantité moindre, l'agoniste inverse stabilise principalement la conformation inactive, quant à l'antagoniste, il occupe le récepteur sans modifier la distribution entre les deux états de celui-ci [1]. Ce modèle pharmacologique classique a cependant été remis en question au cours de ces dernières années. Les progrès technologiques ont en effet permis de démontrer que l'ordre d'efficacité et/ou de puissance de différents ligands peut s'inverser lorsque ces propriétés sont évaluées sur plusieurs voies de signalisation [2] . Ces observations ne peuvent pas s'expliquer par l'existence d'un état actif unique. Elles impliqueraient plutôt qu'un même récepteur puisse être stabilisé sous différentes conformations actives dont chacune possède des propriétés de signalisation spécifiques [1, 3] . Avec ce nouveau concept est née l'idée que la mise au point de ligands sélectifs qui stabiliseraient spécifiquement certaines conformations de récepteurs pourrait permettre de cibler des voies de signalisation et donc d'obtenir les réponses pharmacologiques qui y sont associées ( Figure 1B) [3]. La capacité d'un ligand à stabiliser un récepteur dans une conformation reliée à des propriétés de signalisation et/ou de régulation spécifiques [2] est appelée sélectivité fonctionnelle [1] ou biased agonism [3] . Ce nouveau paradigme est actuellement l'objet d'une attention considérable puisqu'il constitue théoriquement un moyen de dissocier les effets désirables d'un médicament de ses effets indésirables, à condition, bien sûr, de connaître les signaux correspondant à chaque type de réponse.
doi:10.1051/medsci/2010268-9734 pmid:20819711 fatcat:rnkksx52grbghfnqyr5s5tmt4i