Góður árangur erfðalækninga

Stefán Karlsson
2017 Icelandic Medical Journal  
Árið 1980 hófust rannsóknir með veirugenaferjum (viral vectors) til að flytja erfðavísa inn í frumur og má líta á þaer sem upphaf nútímarannsókna í erfðalaekningum (genalaekningum). Á áratugnum 1980-1990 tókst að þróa aðferðir til að flytja erfðavísa inn í stofnfrumur blóðsins og um sama leyti tókst að laekna arfgenga blóðsjúkdóma í músum eftir erfðavísisflutninga til blóðstofnfrumna sem síðar voru fluttar með beinmergsígraeðslu í sjúk dýr sem áður höfðu verið geisluð, til að fá árangursríka
more » ... fá árangursríka ígraeðslu. Á áratugnum 1990-2000 hófust klínískar tilraunir til að laekna erfðasjúkdóma en það var ekki fyrr en árið 2000 sem Alain Fisher og samstarfsmönnum í París tókst að meðhöndla sjúklinga með svaesinn samsettan ónaemisbrest (severe combined immunodeficiency-X1) sem er alvarlegur galli í ónaemiskerfinu. Eins og í dýratilraununum voru notaðir retroveiru-genaferjur til að flytja erfðavísana inn í CD34-jákvaeðar stofnfrumur úr beinmerg sjúklinganna sem síðan voru gefnar sjúklingnum aftur, í þetta skipti án þess að gefa geislun eða frumudrepandi lyf áður. Síðar kom í ljós að hluti sjúklinganna fékk hvítblaeði sem var álitið orsakast af veirugenaferjunni. Erfðaefni genaferjunnar hafði innlimast í litningana nálaegt onkogeni sem varð ofvirkt og orsakaði hvítblaeði. Sem betur fer tókst að laekna alla sjúklingana nema einn. Betur tókst við annan ónaemissjúkdóm, adenosín deamínasaskort, sem orsakar einnig svaesinn samsettan ónaemisbrest. Stofnfrumur úr þessum sjúklingum voru meðhöndlaðar með retroveiru genaferjum og sjúklingarnir fengu lágan skammt af búsúlfan áður en erfðabreyttu stofnfrumurnar voru gefnar til baka. Af 10 sjúklingum náðist góður árangur hjá 8 og þessi árangur virðist vera varanlegur samkvaemt yfirlitsgrein frá rannsóknarhópnum í Mílanó. 1 Enginn sjúklingur fékk hvítblaeði eða annað krabbamein. Til þess að minnka áhaettu á skemmdum í erfðavísum sem geta orsakað hvítblaeði og aðra illkynja sjúkdóma hafa menn á seinni árum notað lentiveiru-genaferjur sem eru byggðar á grunni HIVveirunnar. Þessar genaferjur hafa ekki skaðlega hluta frá HIVveirunni og notast við venjuleg stýrisvaeði (promoter) frá mannaeða músafrumum í stað þess að nota öflug stýrisvaeði frá veirum. Þessar nýju genaferjur eru taldir miklu öruggari og hafa nú verið notaðar í mörgum klínískum tilraunum án þess að valda skaða (hvítblaeði eða svipuðum fylgikvillum). Nýlega hafa sjúklingar með marga aðra erfðasjúkdóma verið meðhöndlaðir með erfðalaekningum. Einn af þessum sjúkdómum er sigðkornablóðleysi og var nýlega lýst góðum árangri við meðhöndlun eins sjúklings frá rannsóknarhópi í París. 2 Það er erfitt að meðhöndla sigðkornablóðleysi með erfðalaekningum því að mjög há tjáning á hinum nýja erfðavísi (transgensins) þarf að nást, sem í þessu tilfelli var afbrigði af beta-glóbíni með sérstaka stökk-breytingu til að geta hindrað myndun sigðkornanna. Samtímis þarf að ná hárri þéttni af erfðavísi blóðrauðans til að meðhöndla blóðleysið. Þessi árangur er mikilvaegur áfangi og samtímis eru 2-3 klínískar tilraunir í gangi með Miðjarðarhafsblóðleysi (thalassemia) sem orsakast af skorti á beta-glóbíni og hafa niðurstöðurnar verið birtar á laeknaþingum í Evrópu og Bandaríkjunum. Nú eru liðin 35 ár síðan rannsóknir í erfðalaekningum hófust og það hefur tekið naerri jafnlangan tíma að sýna fram á að þaer geta skilað góðum árangri til langframa. Mörgum finnst þetta langur tími, en ef miðað er við þróun annarra flókinna laekningaaðferða er tíminn ekki langur. Til að mynda tókst að laekna 10% barna með hvítblaeði seint á sjötta áratugnum en eftir framþróun beinmergs ígraeðslu er laekningaárangur hjá börnum með hvítblaeði 80-90% í dag, þróun sem hefur tekið þrjá áratugi. 3 Hér að ofan hefur verið lögð áhersla á erfðalaekningar blóðstofnfrumna með því að nota retro-eða lentiveirur. Nýlega hefur einnig tekist að meðhöndla blaeðara með skort á storkuþaetti IX með því að nota adeno-associated veiru (AAV) vektora. Í þessu tilfelli var erfðavísi fyrir storkuþátt IX komið fyrir í AAV-genaferju sem síðan var gefin í aeð. Þessi genaferja er aðallega tekin upp af lifrarfrumum þar sem storkuþaettirnir myndast hjá heilbrigðu fólki. Með því að gefa háa skammta af genaferjunni náðist góður árangur við meðhöndlun sjúklinganna. 4 Ekki er ljóst ennþá hversu lengi meðferðin verkar því þessar genaferjur innlimast ekki í litningana (episomal). Unnt er að fullyrða að erfðalaekningar hafa nú gefist vel við mörgum sjúkdómum og má búast við góðum framförum á naesta áratug með notkun veirugenaferja. Nýlega hefur verið lýst aðferðum við að gera minni breytingar á erfðaefninu með taekni sem gerir meðal annars kleift að gera við stökkbreytingar, svokölluð CRIPR/Cas9-taekni. Þessi taekni er notuð á rannsóknarstofum í dag til að þróa frumu-og dýramódel. Baeði er unnt að skemma og gera við erfðavísa með þessari taekni. Enn í dag er þessi aðferð ekki naegilega virk til að ná góðum árangri við erfðalaekningar í blóðstofnfrumum, en það verður spennandi að fylgjast með þróuninni naestu 10 árin til að sjá hvort viðgerðir á erfðavísum geti orðið að veruleika í klínískri laeknisfraeði.
doi:10.17992/lbl.2017.05.133 pmid:28489005 fatcat:hgdrydvxkffebip2ytg7garmue