Year: 2015 Tyrosin Phosphatase Non-Rezeptor Typ 2 (PTPN2) kodiert. PTPN2 vermittelt auch eine Neigung zur Ausbildung anderer Immunkrankheiten wie rheumatoide Arthritis und Diabetes Typ 1 vermittelt. In Darmbiopsien von CED Patienten findet man eine erhöhte Menge an PTPN2 Protein. Außerdem konnten Experimente in Zellkultur bereits belegen, dass sich in Darmepithelzellen ein Fehlen von PTPN2 negativ auf viele zelluläre Prozesse wie Autophagie, Barriere-Funktion und Zytokin-Ausschüttung auswirkt.

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... on all diesen Prozessen weiß man, dass sie bei CED eine wichtige Rolle spielen. Ein Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von PTPN2 im Zusammenhang mit endoplasmatischem Retikulum (ER) Stress zu untersuchen. ER Stress Signalwege werden durch ein Anhäufung von falsch gefalteten Proteinen im Inneren des ER ausgelöst und Fehlfunktionen innerhalb dieser Signalwege sind für die CED Pathogenese von Bedeutung. Wir haben Experimente mit Monozyten (THP-1) und Darmepithelzellen (HT-29) durchgeführt, die beide sehr unterschiedlich auf den siRNA vermittelten Verlust von PTPN2 reagierten. Während Monozyten mit PTPN2 Defizit anfälliger für Tunicamyin induzierten ER Stress wurden, hatte der Verlust positive Konsequenzen für Darmepithelzellen. Dies zeigt klar die Zelltyp spezifische Rolle dieser Phosphatase im Kontext von ER Stress. Als weiteres Ziel sollte im Rahmen dieser Promotionsarbeit die Bedeutung von PTPN2 für Darmepithelzellen in vivo untersucht werden. Dazu wurden Mäuse gezüchtet, die im Darmepithel kein PTPN2 exprimieren (PTPN2xVilCre Mäuse) und diesen durch Verabreichung von Dextran Natriumsulfat (DSS) eine Kolitis induziert. Die Koloskopie nach einer akuten DSS Kolitis gab Hinweise auf eine gesteigerte Entzündung bei PTPN2xVilCre Tieren im Vergleich zu ihren wildtypischen Wurfgeschwistern. Die endoskopische Kontrolle nach der chronischen DSS Kolitis zeigte hingegen eine mildere Entzündung in den Tieren mit gewebespezifischem knockout. Histologischen Untersuchungen von Darmbiopsien konnten diese Unterschiede jedoch nicht bestätigen. Allerdings beobachteten wir vermehrt abnorme Krypten in PTPN2 defizienten Mäusen bei der chronischen DSS Kolitis. Dies ließ uns zunächst vermuten, dass in diesen Tiere ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome vorliegt. Die Kombination von Azoxymethan (AOM) Injektion und DSS Gabe konnte diese These jedoch nicht bestätigen, da nahezu alle Tiere unabhängig von ihrem Genotyp abnorme Krypten ausbildeten. In Darmepithelzellen spielt PTPN2 daher keine relevante Rolle für den Entzündungsprozess, der Mangel kann durch den Organismus offensichtlich kompensiert werden. PTPN2 scheint also in Darmepithelzellen weniger wichtig zu sein als in Monozyten. Dies ist nicht sonderlich überraschend, wenn man bedenkt, dass die höchste PTPN2 Expression bekanntermaßen in blutbildenden Zellen zu finden ist. Andere Studien konnten bereits zeigen, dass ein Verlust der PTPN2 Expression in Immunzellen in starken Phänotypen resultiert. Wir zeigen hier, dass ein PTPN2 Defizit in Darmepithelzellen auch während einer Entzündung in vivo kompensiert werden kann. Dissertation zur Erlangung der naturwissenschaftlichen Doktorwürde (Dr. sc. nat.) vorgelegt der Mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakultät der