Zusammenfassung Insulinabhängiger Diabetes mellitus ist eine Autoimmunkrankheit bei der die insulinproduzierenden β-Zellen der Langerhans´schen Inseln im Pankreas durch einen chronischen inflammatorischen Prozeß zerstört werden. Neben inselzellspezifischen Autoantikörpern spielen bei diesem pathogenen Vorgang autoreaktive T-Lymphozyten eine wesentliche Rolle. Eines der Hauptantigene, die von diesen T-Zellen erkannt werden, ist das Enzym Glutaminsäure-Decarboxylase (GAD). Analysen dieser

more »

... tiven T-Zellen und deren T-Zellrezeptor (TZR) Interaktionen mit den spezifischen Liganden aus GAD-Peptiden und humanen Leukozytenantigenen (HLA) könnten bei der Identifizierung prädiabetischer Patienten und bei der Entwicklung von Immuninterventions-und Therapieverfahren sehr hilfreich sein. Um diese molekularen Mechanismen der Antigenerkennung durch GAD-spezifische T-Lymphozyten genauer zu analysieren, wurden im Rahmen dieser Arbeit zunächst T-Zellinien und -klone aus den peripheren Blutlymphozyten von neu-diagnostizierten Diabetespatienten etabliert. Alle fünf, aus einem HLA-DR4 homozygoten Patienten etablierten spezifischen T-Zellklone erkennen ein Epitop, das zwischen den Aminosäurepositionen p563-575 der GAD lokalisiert ist. Ein Vergleich mit den erkannten GAD-Epitopen anderer Linien und Klone zeigt, daß bei jedem Patienten eine andere Sequenz der GAD erkannt wird. Die Präsentation des GAD-Epitops erfolgt durch das Restriktionselement HLA-DR53, das ein Heterodimer der DR-α-Kette zusammen mit der DRB4-β-Kette darstellt, die parallel zur DRB1*0401-(DR4)kodierten Kette auf der Zelloberfläche exprimiert wird. Dieser HLA-DR53/p563-575 Komplex wird von den T-Zellen durch einen TZR erkannt, der die variablen V-Familien Vα2 bzw. Vα21 gepaart mit Vβ2 exprimiert. Vergleichende Analysen des TZR-Repertoires GAD-spezifischer T-Zellinien und -klone weiterer Diabetespatienten zeigten einen unterschiedlichen V-Gengebrauch. Auch die mit dem GAD-Peptid direkt interagiernden CDR3-Regionen der TZR unterscheiden sich bei den einzelnen Patienten. Diese Befunde deuten darauf hin, daß die molekularen Mechanismen der Antigenerkennung GAD-reaktiver T-Lymphozyten beim insulinabhängigen Diabetes mellitus bei den verschiedenen Patienten individuell unterschiedlich erfolgten. Summary Insulin dependent diabetes mellitus (IDDM) is an autoimmune disease in